Хороидеремия (CHM, Tapetochoroidal dystrophy) - Х-сцепленная хориоретинальная дистрофия, характеризующаяся прогрессирующей дегенерации сетчатки, сосудистого и пигментного эпителия сетчатки.
Хороидеремия (или разрушенная хороидея) как глазное заболевание привлекло к себе внимание ученых после опубликования работ McCulloch с соавт. в 1971 году, которые описали клинические проявления и историю заболевания у Ильных из больших по численности семей, проживающих в Канаде, США и Финляндии. Установлено, что хороидеремией болеют только мужчины, а передают заболевание только женщины. У женщин-носительниц патологического гена как правило, не наблюдается снижения зрения, а изменения на глазном дне обычно слабо выражены или отсутствуют. Согласно закону Менделя, у половины сыновей женщин - носительниц гена хороидеремии наблюдается развитая картина заболевания.
Распространенность заболевания по разным оценкам от 1 на 50 000 до 1 на 100 000 населения.
Специфического лечения на сегодняшний день не существует, но проводятся клинические исследования эффективности генной терапии.
Ведение таких пациентов включает периодические офтальмологические обследования для контроля прогрессирования ХД или развития катаракты. Пациентам с ХД показано ношение УФ-блокирующих солнечные очки.
Этиология
Заболевание связано с дефектом гена, кодирующего геранилтрансферазу. Ген картирован и клонирован и включает 15 экзонов на участке, по крайней мере, 150 kb хромосомы Xq2l.2. Этот ген кодирует компонент А из холофермента RAB-геранилгеранилтрансферазы. В димерных холоферментах эта субъединица связывает депренилированные Rab ГТФазы, а затем передаёт их каталитической субъединице Rab-GGTазы для реакции переноса геранилгеранила. Rab GTPases должны быть геранилгеранилированы по одному или двум остаткам цистеина на С-конце, чтобы быть локализованными на правильной внутриклеточной мембране.
Мутации в этом гене являются причиной хороидеремии, также известной как тапетохороидальная (tapetochoroidal) дистрофия (TCD). Альтернативный сплайсинг приводит ко множеству вариантов транскрипции, кодирующие разные изоформы.
Причина селективной атрофии хороидеи при хороидеремии остаётся неясной. Уже на ранних стадиях наряду с атрофическими изменениями в хориоидее отмечают изменения в фоторецепторах, и основном в палочках на средней периферии сетчатки.
Патогенез
На основании немногочисленных результатов морфологических исследований глаз больных с хороидеремией установлены гистологические признаки данного заболевания. При световой микроскопии в зонах гипопигментации виден тонкий слой атрофированной сетчатки, клеточными элементами которого, по-видимому, являются биполярные и ганглиозные клетки, а также нервные волокна. На средней периферии не обнаруживают фоторецепторов. В области макулы и около диска зрительного нерва все слои сетчатки, кроме фоторецепторов, остаются более сохранными.
В зоне гипопигментации пигментный эпителий и хороидея отсутствуют. В то же время в макулярной области пигментный эпителий сетчатки практически не изменен. Хороикапилляры и хороидея сохранены на тех же участках, где и пигментный эпителий сетчатки.
Более детально изучены структурные изменения тканей глаза при хороидеремии с помощью электронной микроскопии. На участках сетчатки, на которых сохранены все клеточные элементы, отмечается дезорганизация слоя палочек и колбочек, причем первые изменены более значительно, поскольку их наружные сегменты в большом количестве поглощаются макрофагами. Пигментный эпителий выявляется только на участках, где сохранны сетчатка, мембрана Бруха и хороикапилляры.
Подобная картина морфологических изменений при хороидеремии описана и другими исследователями. Отмечено, что клетки Мюллера образуют базальную мембрану различной толщины на хороидальной (коллагеновой) стороне мембраны Бруха.
J.D. Cameron и соавт. (1987) обнаружили нарушения эндотелиальных клеток сосудов и перицитов с уменьшенным продуцированием нормальной базальной мембраны. Такая же картина выявлена и в сосудах увеального тракта, а также в радужке. Это позволило авторам высказать предположение о том, что уменьшение продукции базальной мембраны сосудов может являться первопричиной известных поражений при хороидеремии.
Нарушения в слое фоторецепторов и пигментном эпителии не сопровождаются изменением фоторецепторной активности и концентрации ц-ГМФ. До сих пор остается дискутабельным вопрос о первичности поражения структур при хороидеремии. Атрофия хориоидеи и пигментного эпителия являются наиболее выраженными клиническими проявлениями этого наследственного заболевания. Предполагается, что механизмы развития хороидеремии и пигментного ретинита могут быть сходными.
Биохимические исследования по определению содержания интерфоторецепторного ретинальсвязывающего белка, циклических нуклеотидов (ц-АМФ, ц-ГМФ), уровня фагоцитарной активности при хороидеремии и пигментном ретините позволили установить новые стороны патогенеза данных заболеваний, однако непосредственно объяснить причины развития пигментного ретинита и тем более хороидеремии не удалось. Большой интерес представляют работы по обследованию носителей гена хороидеремии, имеющие значение как для диагностики заболевания у лиц мужского пола, так и для прогнозирования возможности передачи хороидеремии последующим поколениям.
Офтальмоскопическая картина, характерная для хороидеремии, у женщин-носительниц патологического гена выражена в значительно меньшей степени, чем у их больных сыновей. Несмотря на наличие участков атрофии пигментного эпителия и хороикапилляров на средней периферии, а в поздних стадиях в макулярной области сетчатки, зрительные функции у гетерозигот обычно остаются нормальными. Это касается также остроты зрения, цветового зрения, поля зрения, темновой адаптации. В то же время в литературе имеются сведения о выраженном снижении зрительных функций у носительниц гена хороидеремии и значительных изменениях на глазном дне. Изменения ЭРГ встречаются редко и выражаются в снижении скотопических ответов либо в удлинении периода развития колбочковых ответов на стимуляцию с частотой 30 Гц.
У гетерозигот наиболее выражены изменения осцилляторных потенциалов (ОП). Из обследованных 11 гетерозигот у 7 были снижены или не регистрировались ОП в условиях темновой адаптации. Этот субкомпонент ОП в норме изменяется в условиях световой адаптации, в связи с чем было сделано заключение о нарушении процессов световой адаптации у носительниц гена хороидеремии. Как и у мужчин, больных хороидеремией, у носительниц гена хороидеремии отмечено нарастание изменений на глазном дне и снижение зрительных функций в течение жизни. Однако эти нарушения не такие грубые, как при выраженной картине заболевания у гомозигот.
Клиническая картина
Хороидеремия характеризуется двусторонней диффузной прогрессирующей дегенерацией РПЭ и хороикапилляров. Средний возраст пациентов с видимыми проявлениями заболевания 31 год, при этом еще задолго до обращения к специалисту (в течение 20 лет) больные отмечают симптомы ночной слепоты и сужение полей зрения.
На глазном дне у больных с хороидеремией уже в детском возрасте
- во всех квадрантах видны рассеянные пигментные пятна с островками атрофии на средней периферии, через которые может быть видна склера;
- наблюдаются истончение хороидеи,
- смещение пигмента в слои сетчатки по ходу сосудов.
В отличие от пигментного ретинита при хороидеремии сужение ретинальных артерий незначительное, вены обычно не изменены. Побледнение диска зрительного нерва и темпоральная атрофия отмечаются у 29 % больных. Заболевание может возникнуть в раннем детском возрасте. В дальнейшем изменения на глазном дне прогрессируют и могут привести к слепоте уже к 30 годам, если патология хороидеи и пигментного эпителия рано распространяется на макулярную область сетчатки.
У ряда больных хороидеремия может сочетаться с деформациями скелета, умственной отсталостью, колобомой радужки.
Острота зрения у больных хороидеремией обычно долго сохраняется высокой, несмотря на прогрессирующее сужение полей зрения. В процессе развития заболевания в поле зрения выявляют множественные скотомы на участках 25-50° от точки фиксации соответственно пораженным зонам, видимым на глазном дне. Слепое пятно расширено. В дальнейшем образовывается кольцевая скотома. В то же время происходит постепенное сужение поля зрения до точки фиксации 3° или меньше.
Цветовое зрение может оставаться нормальным или носить характер тританопии - тританомалии.
У больных с раннего детства ухудшаются показатели темновой адаптации. В начале заболевания скотопическая часть кривой темновой адаптации снижается на 1-2 log. ед., в дальнейшем она может отсутствовать. У больных пожилого возраста снижается и фотопическая чувствительность.
Для хороидеремии характерно изменение ПЭС со скоплением пигментных гранул, наличие "металлического рефлекса". Крупные и средние сосуды в начальной стадии атрофии хориокапиллярного слоя кажутся неизменёнными, однако при этом отмечают дисфункцию фоторецепторов сетчатки, вызванную нарушением питания её наружных слоёв. По мере прогрессирования процесса сосуды склеротируются и приобретают желтовато-белый цвет. В конечной стадии процесса сетчатка и хороидея атрофичны, сосуды исчезают, и на фоне склеры видно лишь небольшое количество крупных сосудов хороидеи. Динамику заболевания на различных стадиях дистрофического процесса хорошо отражает ФАГ.
Основные симптомы - прогрессирующее снижение ночного зрения и концентрическое сужение полей зрения, переход от субнормальной ЭРГ до нерегистрируемой. Пациенты сохраняют центральное зрение до поздней стадии заболевания. Наряду с отсутствием поля зрения у лиц мужского пола в возрасте 10-30 лет и позднее отмечают ночную слепоту.
Офтальмоскопически у больных мужчин фиксируют изменения широкого диапазона: от атрофии хориокапилляров и незначительных патологий в ПЭС до полного отсутствия хороидеи и наружных слоёв сетчатки: пигментные скопления, распространяющиеся к периферии во всех квадрантах сетчатки.
В первой и второй декадах жизни пигментный эпителий и хороидея истончаются на средней периферии, пигмент пронизывает слои сетчатки. Возникают обширные топы атрофии хороидеи. за исключением макулярной и перипапиллярной области сетчатки. При офтальмоскопии отмечают патологический рефлекс, образование монетовидных очагов атрофии хороидеи и ПЭС, скопление пигмента в виде гранул или костных телец.
В третьей-пятой декадах жизни больных атрофии хороидеи значительна, видна только обнажённая склера и небольшое количество больших хороидальных сосудов, при этом сосуды сетчатки близки к норме. На поздних стадиях выяввляются обширные дегенеративные изменения пигментного эпителия сетчатки в сочетании с остаточными проявлениями хориоидной васкуляризации макулы, на периферии сетчатки и у диска зрительного нерва. На этих стадиях при осмотре глазного дна склера становится видимой в области общей сосудистой оболочки глаза и атрофии пигментного эпителия сетчатки. У женщин, носителей гена, отмечают отдельные разбросанные по глазному дну участки перераспределения пигмента, больше на периферии, в виде ретикулярного (решётчатого) паттерна.
Диагностика
Центральное поле зрение и острота зрения долго остаются неизменёнными.При исследовании темновой адаптации отмечают повышение палочкового порога. Поле зрения изменяется в зависимости от зоны атрофии хороидеи. Дефекты в поле зрения имеют вид дискретных, очаговых, циркулярных, растягивающихся островков, соответствующих изменениям на глазном дне.
В пятой-шестой декадах жизни больных центральное поле зрения составляет менее 5°. К 50-60 годам у мужчин этот островок зрения также исчезает. Женщины-носители имеют нормальное поле зрение, у некоторых из них в пожилом возрасте на средней периферии наблюдают области выпавшего поля зрения.
Типичным для хороидеремии является значительное угнетение волн ЭРГ, прежде всего ее скотопических компонентов. У взрослых больных скотопическая ЭРГ либо не регистрируется, либо имеет характер микроЭРГ. В то же время отмечается удлинение периода развития фотопических компонентов ЭРГ при сохранении их амплитудных значений в пределах нормы.
Картина на ФАГ при хороидеремии типична. Собственные сосуды сетчатки обычно не изменены. В то же время вследствие дегенерации РПЭ видно просачивание флюоресцеина из хороидеи и усиление гиперфлюоресценции вокруг ее непораженных участков. В зонах, в которых отсутствуют хороикапилляры, наблюдается гипофлюо-ресценция. Продолжительность хороидальной и ретинальной фаз увеличена, так же как и интервал между фазами наполнения ретинальных артерий и вен.
Возможно проведение генетического анализа для верификации диагноза. Х-сцепленное с полом заболевание, при котором женщины - носительницы патологического гена передают его сыновьям. Аллель связан с Х-хромосомой. На основании результатов обследования 3 семей с хороидеремией R.A. Lewis и соавт. предположили что локус хороидеремии может быть фланкирован маркерами DXYbl и VAbll, ближе к DXYS1 на Х-хромосоме. В результате генетических исследовании установлено, что наиболее возможным местоположением гена хороидеремии является локус на Xq21 2.
Дифференциальная диагностика с
- пигментным ретинитом (RP),
- синдромом Ашера 1 типа,
- дегенеративной миопией высокой степени,
- периферической дистрофией типа "булыжной мостовой"
- атрофией Гирате
Клинический диагноз основывается на характерном внешнем виде глазного дна, дефектной адаптации к темноте, периферическому сужению полей зрения, характерной для палочко-колбовочковой дегенерации электроретинограмме и данных семейного анамнеза, соответствующих Х-сцепленному типу наследования. Генетическая диагностика включает анализ мРНК и ДНК для выявления точечных мутаций - делеций с участием одного или нескольких экзонов и, в редких случаях, геномных перестроек.
Исследования
Существует генетический тест крови для диагностики хороидеремии. Он был создана доктором Яном Макдональдом в Альбертском университете. Бесплатное генетическое тестирование доступно для жителей США и Канады с помощью проекта eyeGENE, который координируется Национальным институтом глаза из числа американских Национальных Институтов Здоровья. Испытания генной терапии человека ведутся в Имперском колледже Лондона под руководством доктора Мигеля Сеабра и в глазной клинике Moorfields в Лондоне под руководством доктора Роберта Макларен.
В Соединенных Штатах доклинические исследовательские работы ведутся в университете Пенсильвании под руководством д-ра Жан Беннетт и доктора Альберт Магуайр. Д-р Ян Макдональд также проводит клинические испытания в Университете Альберты в Канаде. Исследовательский фонд хороидеремии, международная некоммерческая организация, которая на протяжении более десяти лет была посвящена повышению уровня осведомленности и обеспечения финансирования исследований хороидеремии, в настоящее время финансирует доклинические исследовательские работы д-ра Сеабра и д-ра Беннетт. Д-р Ян Макдональд также входит в состав совета директоров CRF и получает финансирование от CRF-Канада. Клинические испытания на людях, как ожидается, начнутся в США в 2014 году. CRF-Канада также поддерживает доктора Сеабра и работы доктора Макларена ради борьбы за зрение.
В первых процедурах в Moorfields глазной больницы Moorfields в Лондоне , исследователи в клинике Джона Рэдклифф в Оксфорде пытались использовать генную терапию , чтобы попытаться сократить условие, вызванное дефектом гена REP1 и вызывающее постепенную смерть светочувствительных клеток глаза. Целью процедуры было остановить гибель клеток путем введения функционирующих копий гена в глаз. Предварительные результаты, представленные в январе 2014 были многообещающими.
Прогноз
Центральное зрение у мужчин долго остаётся нормальным, происходит постепенное ухудшение периферического зрения. По мере развития заболевания центральное зрение ухудшается. У носителей гена центральное и периферическое зрение сохранены, однако их ухудшение возможно в пятой-шестой декадах жизни больных по разным причинам. Цветовое зрение остаётся неизменным, пока не начинается снижение центрального зрения. Болезнь имеет прогрессирующее течение и приводит к значительному снижению остроты зрения.
