Колбочко-палочковые дистрофии

Начальная и далеко зашедшая стадии колбочко-палочковых дистрофийКолбочко-палочковые дистрофии (CORDs) (распространенность 1/40 000, в 10 раз реже чем пигментный ретинит) — клинически гетерогенная группа наследственных дистрофий сетчатки, которые относятся к группе пигментных ретинопатий. CORD характеризуются видимыми пигментными отложениями, преимущественно локализованными в макулярной области.  На сегодняшний день известно около 20 форм заболевания и 13 генов, мутации в которых, приводят к развитию колбочко-палочковой дистрофии.

Основной ген, мутации в котором приводят к данного рода дистрофиям сетчатки — CRX (cone-rod homeobox-containing gene) —  белок колбочко-палочкового гомеобокса, расположенный на хромосоме 19 в регионе 19q13.3. Белок, кодируемый этим геном является специфическим фактором транскрипции фоторецепторов, который играет важную роль в дифференцировании фоторецепторных клеток. Предполагается, что данный гомеодоменный белок обеспечивает формирование наружного сегмента и является незаменимым для протекания процесса фототрансдукции, как в палочках, так и в колбочках. Мутации в этом гене связаны с дегенерацией фоторецепторов, врождённым амаврозом Лебера типа III и аутосомно-доминантной дистрофией типа 2 палочек и колбочек. Несколько вариантов альтернативного сплайсинга транскриптов этого гена были описаны, но полная природа некоторых вариантов не была определена . 

В отличие от типичного пигментного ретинита (ПР), также называемого палочко-колбочковой дистрофией, развивающегося в результате первичной потери палочек сетчатки, и затем вторично колбочек, при CORD наблюдается обратная последовательность событий. CORD характеризуется первичным вовлечением колбочек в патологический процесс, а иногда одновременно и колбочек и палочек, что объясняет преобладание таких симптомов как: снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, светобоязнь и снижение чувствительности центральных полей зрения, затем присоединяется лоскутная потеря периферического зрения. Клиническое течение CORD, как правило, более тяжелое и быстропрогрессирующее, чем ПР, что приводит к ранней потере зрения и инвалидности, однако на конечной стадии заболевания клинически идентичны.

Этиология

Сегодня существует 13 генов, ответственных за не синдромные CORD (10 клонированных, 3 картированных). Эти гены могут быть классифицированы по нескольким категориям.

1-я категория включает гены, в основном ответственные за случаи CORD. Преобладающий ген кодирует гомеобоксный белок CRX, который контролирует дифференцировку и выживаемость клеток фоторецепторов. Большинство мутаций CRX вызывают аутосомно-доминантный тип CRD, а тяжесть заболевания сильно варьируется.   Также в спектре этой группы мутаций было несколько сообщений о доминантном типе врожденного амароза Лебера, вызванных CRX-мутациями, которое обычно является рецессивным, также как и пигментный ретинит. Два других гена были найдены только в CORD. Это RIM1, найденный у одной семьи с аутосомно-доминантным типом CORD и HRG4, зарегистрированным в одной семье с неопределенным наследованием. Интересно, что оба кодированных белка участвуют в синаптической передаче от фоторецепторов.

2-я категория включает гены, которые чаще всего встречаются при макулярных дистрофиях. На сегодняшний день она включает по существу один ген ABCA4, который участвует в метаболизме ретиноидов и вызывает болезнь Штаргардта. Мутации в гене ABCA4 ответственны за 30-60% случаев с аутосомно-рецессивными CORD. В некоторых случаях болезнь начинается как макулярная дистрофия Штаргардта, которая вскоре распространяется на периферию. В других случаях заболевание начинается как диффузная ретинопатия с преобладанием макулярного поражения. Было показано, что мутации ABCA4, связанные с CORD, являются усекающими мутациями, часто на обоих аллелях, тогда как мутации изменения аминокислот чаще встречаются при болезни Штаргардта. Это говорит о том, что усеченные мутации связаны с более тяжелым поражением макулы. Принадлежность к этой 2-й категории мутации GUCA1A были описаны в одной семье с аутосомно-доминантным CORD, тогда как все другие мутации GUCA1A отвечают за колбочковые дистрофии. Ген GUCA1A кодирует белок, который активирует гуанилатциклазу (GC), которая иногда также участвует в развитии CORD.

3-я категория включает два гена, которые чаще всего встречаются в случаях пигментной ретинопатии. Один кодирует наружный сегмент белка периферина 2 (RDS-белок) и обычно участвует в аутосомно-доминантном пигментном ретините. Хорошо известно, что существуют меж- и внутрисемейные фенотипические вариации с мутациями RDS, включая случаи доминантной макулярной дистрофии. CORD из-за мутаций в гене RDS относительно умеренны по сравнению с аутосомно-рецессивными CORD, поскольку автономия пациентов сохраняется в раннем зрелом возрасте. Другой ген кодирует RPGR (участвует в движении опсина, особенно в колбочках). RPGR является основной причиной X-связанных RP, но также обнаруживается при X-связанных CORD, локусы - COD1 или CORDX1.   

В 4-ю категорию входят гены, обнаруженные при Амаврозе Лебера (LCA). В настоящее время существует три семьи с CORD с мутациями в гене RPGRIP1 (аутосомно-рецессивное наследование) и AIPL1 (аутосомно-доминантное наследование), также имеется несколько семей с CORD с мутациями в GUCY2D, который является основным патогенетическим геном при LCA. В отличие от пациентов с LCA, пациенты с CORD с мутациями GUCY2D – доминантно наследуются, причем мутации ограничены экзоном 13, кодирующим домен димеризации гуанилатциклазы. Большинство генов, ответственных за развитие колбочко-палочковой дистрофии, участвуют в других типах дистрофий сетчатки, включая РП, макулярные дистрофии и дистрофии колбочек, тем самым размещая CORD в центре обширной группы дистрофий сетчатки. Поэтому можно предположить, что любой ген, вызывающий дистрофию сетчатки, потенциально может участвовать в патогенезе CORD, и задача состоит в том, чтобы понять основные механизмы. Пока не ясно, почему в некоторых семьях некоторые члены имеют макулярную дистрофию или RP, тогда как другие члены (с одинаковыми мутациями) имеют колбочко-палочковую дегенерацию. Аналогично, вопрос, почему некоторые мутации в гене приводят к CORD, тогда как другие вызывают пигментный ретинит, остается нерешенным для нескольких генов.

Диагностика 

У больных, имеющих мутацию в гене CRX, отмечается негативный тип электроретинограммы. Электроретинограмма (ERG) показывает ранние признаки перед уменьшением амплитуды волн - сдвиг волн (между пиками a- и b-волны) на стимулляцию 30 Гц, а также с задержка ответа a-и b-волны с однократной вспышкой, затем резкое уменьшение амплитуд как a-, так и b-волн, преобладающее участие фотопических (от колбочек) над скотопическими (от палочек) ответов. Мультифокальная ЭРГ также может быть полезна, чтобы точно следить за функциональностью центральной сетчатки.

Офтальмоскопически на ранних стадиях определяется нормальная макула или с мелкими пятнами, а также бледность диска зрительного нерва. Часто в макулярной области определяются пигментные отложения по типу костных телец, истощение сосудистого рисунка, восковая бледность диска, различные степени атрофии сетчатки.

Клинический диагноз основан на раннем снижении остроты зрения и фотофобии, поражениях в дне, снижение амплитуды волн ЭРГ с преобладанием колбочкового и прогрессирующем ухудшении этих признаков. Общая ЭРГ является ключевым тестом, особенно когда пациенты бессимптомны и показывают нормальное дно на ранних стадиях. Важно установить диагноз, повторив обследование через один или два года после его первого установления.

В настоящее время систематическое молекулярное тестирование обычно не выполняется из-за огромной генетической гетерогенности заболевания. Однако быстрые и широкомасштабные методы скрининга мутаций развиваются, и в нескольких лабораториях выполняется поиск мутаций в наиболее часто встречающихся генах, включая ABCA4, CRX, GUC1A; появляются стратегии для тестирования за короткое время несколько десятков генов для одной ДНК пациента. Обширные макулопатии могут трудно дифференцироваться от CRD на конечной стадии или RP. Во всех случаях общая ЭРГ является ключевым исследованием.

Клиническая картина

Глазное дно 45-летнего пациента с колбочко-палочковй дистрофией, с мутацией E1087X в гене ABCA4.Манифестация заболевания начинается с патологии макулы или как диффузная ретинопатия с преобладанием макулярного поражения. В отличие от типичных классических симптомов палочко-колбочковых дистрофий (напр. при пигментном ретините), вызванных преобладающим вовлечением палочек, т.е. ночной слепотой и потерей периферического зрения, клинические признаки CRD отражают преобладающее вовлечение колбочек, что приводит к снижению остроты зрения и потере чувствительности в центральном поле зрения. Это соответствует первоначальному описанию данной клинической группы, в которой потеря колбочек предшествует дегенерации палочек. Однако в некоторых случаях диффузная ретинопатия затрагивает одновременно колбочки и палочки, приводя как к ночной слепоте так и к снижению остроты зрения. Эти случаи также могут рассматриваться как CORD, хотя у них очень широкое поле для дифференциальной диагностики.

Опишем два этапа течения болезни (CORD).

На первом этапе основным симптомом является снижение остроты зрения, которая обычно обнаруживается в школе в первом десятилетии жизни и не улучшается очками. Пациенты часто имеют заметный отклоненный взгляд – это попытка проецировать изображения на парафовеальные области сетчатки, которые менее повреждены. Наряду с этим симптомом, наблюдается интенсивная фотофобия и разные степени дисхроматопсии. Напротив, ночная слепота не упоминается пациентами или, когда она присутствует, она не столь заметна, как снижение остроты зрения. При периметрии обнаруживаются центральные скотомы, в то время как периферия интактна. При офтальмоскопии определяются пигментные отложения и различные степени атрофии макулы. Сосудистый рисунок в норме или незначительно ослаблен. Диск зрительного нерва часто бледнеет на ранних стадиях, особенно с височной стороны, что соответствует пучку макулярных волокон. На этом этапе возникает вопрос о дифференциации CORD от макулярных дистрофий, таких как болезнь Штаргардта, колбочковая дистрофия и других редких макулярных патологии.

В дифференциальной диагностике на этом этапе помогут дополнительные исследования. Во-первых, флюоресцентная ангиография и аутофлуоресценция глазного дна показывают, что на периферии также выявляется гетерогенная флуоресценция, но в меньшей степени, чем в макуле. Во-вторых, электроретинограмма (ERG) показывает сдвиг фотопической ЭРГ, за которым следует уменьшение как колбочковых, так и палочковых ответов.  

На второй стадии ночная слепота становится более очевидной и прогрессирует потеря периферического поля зрения. Таким образом, пациенты испытывают трудности с автономным передвижением. Кроме того, острота зрения продолжает уменьшаться до уровня, когда чтение больше невозможно. Часто присутствует нистагм.

Синдромальные колбочко-палочковые дистрофии

Существует несколько синдромов, в которых дегенерация сетчатки характеризуется больше как CORD, а чем как типичный пигментный ретинит.

Глазное дно 31-летнего пациента с синдромом Барде-БидляСиндром Барде-Бидля (альтернативное название – синдром Лоренса-Муна) (BBS) - является аутосомно-рецессивным заболеванием с распространенностью от 1/13 500 - 1/60 000. К первичным симптомам BBS относятся деградация сетчатки глаза, ожирение, умственная отсталость, полидактилия, аномалии развития почек, гипогонадизм. Для постановки диагноза необходимо наличие четырех первичных симптомов. Ко вторичным симптомам относятся диабет, фиброз печени, гипертензия, атаксия, аносомия, потеря слуха, также описано несколько случаев BBS, ассоциированных с болезнью Гиршпрунга. Дистрофия сетчатки при данном заболевании классически описывается как RCD, но во многих публикациях отмечается заметное вовлечение макулы, что указывает на CORD. Фактически, пациенты BBS имеют диффузный тип CORD. Имеющимся данным, у таких пациентов всегда есть макулярное поражение, со снижением остроты зрения, светобоязнью и повышенной гиперфлюоресценцией при ФАГ. Диагноз дистрофии сетчатки часто устанавливается в первом десятилетии жизни, а слепота достигается до 20 лет, но есть умеренные формы заболевания. Диагноз может быть затруднен, если клиническая картина неполна. В этом случае присутствие CORD является важным знаком.  

Спиноцеребеллярная атаксия 7 типа (оливопонтоцеребеллярная атрофия 3 типа) – прогрессирующее аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, клинически характеризующееся церебеллярной атаксией, ассоциированной с дистрофией макулы. Средний возраст манифестации заболевания – 32 года. Степень тяжести, скорость прогрессии и возраст начала заболевания варьируют как между семьями так и внутри семей. Основные клинические симптомы – офтальмоплегия, пирамидные и экстрапирамидные знаки, дизартрия, дисфагия, хорея, гиперрефлексия, спастика, потеря глубокой чувствительности, пигментная дегенерация сетчатки, прогрессирующая потеря зрения, медленные саккады, атрофия зрительного нерва.

Эктодермальные заболевания. CORD иногда встречается в:

  • Несовершенный амелогенез – это генетически детерминированные нарушения структуры эмали зубов. Основные жалобы сводятся к изменению цвета зубов, повышению их чувствительности, появлению на поверхности эмали углублений, борозд, ямок. Одна из форм несовершенного амелогенеза с аутосомно-рецессивным наследованием (OMIM # 217080) связана с CRD.
  • Гипотрихоз с ювенильной макулярной дистрофией аутосомно-рецессивное состояние, характеризующееся ранней потерей волос и ювенильной макулярной дегенерацией, манифестирующей в первом десятилетии жизни; может наблюдаться фенотипическая вариабельность. Развивается обширное поражение сетчатки, представляющее собою колбочко-палочковую дистрофию. Идентифицированы мутации гена Р-кадгерина, CDH3, кодирующего интегральный мембранный гликопротеин, ответственный за кальций-зависимую десмосомальную межклеточную адгезию.
  • Метаболические дисфункции. Сообщалось, что CRD проявляется в нескольких метаболических заболеваниях (тиамин-чувствительная мегалобластная анемия, сообщалось об одном случае с митохондриальной мутацией (T8993G). Кроме того, Болезнь Рефсума у новорожденных с добавленной фитановой кислотой и пигментной ретинопатией связана с характерным проявлением макулярного поражения, а при синдроме Альпорта (глухота, прогрессирующий нефрит) на глазном дне имеются беловатые пятна, больше напоминающие кристаллы вокруг макулы, чем истинную пигментную ретинопатию.

В настоящее время нет терапии, которая останавливает развитие пигментных ретинопатий или восстанавливает зрение. Однако существует несколько терапевтических стратегий, направленных на замедление процесса дегенерации (защита от света, витаминотерапия), лечение таких осложнений, как катаракта, отек макулы, воспаление и помощь пациентам в борьбе с социальным и психологическим воздействием слепоты. Особое внимание следует уделять очкам со светофильтрами, чтобы свести к минимуму фотофобию и облегчение зрения. К концу второго десятилетия жизни пациенты часто подвергаются значительному снижению зрения или слепы. Поэтому важно, чтобы их образование фокусировалось на адаптированной профессиональной деятельности (преподавание, компьютерная деятельность, физиотерапевт).