Пигментный ретинит

• Классификация
• Клинические проявления
• Макулярные изменения
• Диагностика пигментного ретинита
• Электроретинография
• Электроокулография
• Гистологические исследования
• Лечение пигментного ретинита

Пигментный ретинит (генерализованная наследственная дегенерация сетчатки, тапеторетинальная абиотрофия сетчатки) можно определить как прогрессирующее наследственное заболевание с первичным диффузным поражением фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки, при котором отмечаются характерные функциональные изменения и типичная картина глазного дна с пигментными костными тельцами.

Вместо термина "пигментный ретинит" часто используют термин "палочково-колбочковая дистрофия", стремясь подчеркнуть первичность изменения функции палочек по сравнению с колбочками. Пигментный ретинит - наиболее распространенное заболевание из дистрофий сетчатки.

F.C. Donders (1857) первым использовал термин "пигментный ретинит" для обозначения заболеваний этой группы. Термин "тапеторетинальная дегенерация" предложен Т. Leber в 1916 г. для всех форм поражения сетчатки, обусловленных изменениями в наружном сегменте фоторецепторов, пигментном эпителии (tapetum nigrum) и мембране Бруха. Т. Leber предположил, что первичный процесс располагается в пигментном эпителии сетчатки.

В эту группу патологических процессов Т. Leber включил пигментный ретинит с пигментом и без него, белоточечный ретинит (retinitis punctata albescens), хориоретинальные дегенерации и склероз хороидеи, такие, как атрофия гирате и хороидеремия, центральный и перипапиллярный склероз, а также наследственную ночную слепоту без изменений на глазном дне. Термин "тапеторетинальная дегенерация", использованный для обозначения различных заболеваний без картины ковра (tapetum) на глазном дне, не был достаточно точным, так же как и термин "ретинит", поскольку гистологически воспалительных изменений при указанных нозологических формах не отмечалось. Хотя патогенез заболеваний в то время не был известен, они были классифицированы как "абиотрофии".

Этот термин предложен W.R. Gowers (1902) для обозначения генетически обусловленных поражений нервных тканей с "нарушенной жизнеспособностью", a Collins (1919) применил его к семейным дистрофиям сетчатки. Термин "наследственная дегенерация", используемый для такого типа заболеваний нервной системы, предложил Е. Jendrassik (1911), для глазных болезней применил С. Behr (1920), а в 80-х годах XX столетия Л.А. Кацнельсон предложил вновь вернуться к термину "тапеторетинальная абиотрофия сетчатки", заменив им термин "пигментный ретинит". При этом в группу тапеторетинальных абиотрофий включены различные наследственные заболевания сетчатки, при которых первичные дистрофические изменения локализуются в нейроэпителии, пигментном эпителии и мембране Бруха.

По мнению D.A. Newsom (1988), широко используемый в настоящее время термин "дегенерация" сетчатки для обозначения патологии у больных с типичной картиной пигментного ретинита с точно установленной наследственностью в семьях неточен. A. Von Graefe (1858) и R. Libreich (1861) отметили повторяемость этого заболевания в семьях, подчеркивая роль близкородственного брака в развитии дегенерации сетчатки. Наследственный характер заболевания подтвержден английской школой генетиков .

A. Franceschetti (1930-1950), P.J. Waardenburg (1932-1963), J. Francois (1949-1958) отметили большое разнообразие фенотипов, встречающихся в одной семье, как проявление одного генотипического дефекта. Несмотря на отсутствие генетических исследований на клеточном уровне, уже в те годы было ясно, что многие формы дегенерации сетчатки имеют одинаковое происхождение. Согласно данным A. Franceschetti (1963), родители 20-30% больных состоят в близком родстве.

Выявлено множество клинических форм тапеторетинальной дегенерации. При этом отмечено, что при одном и том же генотипе возможны различные фенотипические проявления пигментного ретинита. В то же время различные патофизиологические механизмы определяют схожую фенотипическую экспрессию формы пигментного ретинита, определяемого как клинически прогрессирующий синдром палочковой дегенерации. Кроме основной, выделены и другие формы генерализованной наследственной дегенерации сетчатки, многие из которых, по последним данным, - проявления мутации гена родопсина.

Классификация

На протяжении XX столетия создано множество классификаций дистрофических изменений сетчатки, в основу которых положены локализация процесса, форма наследования, а также патогенетические механизмы, которые, как предполагали на каждом этапе развития офтальмологической науки, лежали в основе дегенеративных процессов в сетчатке.
Использовав три основных критерия, по которым пигментный ретинит выделяют среди других наследственных заболеваний сетчатки- генетический тип, анатомический тип и функциональные симптомы, D A Newsom (1988) предложил классификацию, достаточно полно характеризующую пигментный ретинит как прогрессирующее заболевание, в процессе развития которого появляются все новые симптомы. Она включает основные элементы клинической и генетической классификации пациентов с "процессом пигментного ретинита".

Основным фактором в создании любой классификации пигментного ретинита на современном этапе развития генетической науки является форма наследования заболевания и экспрессии гена. Тип наследования пигментного ретинита разный. Наблюдаются аутосомно-доминантная, аутосомно-рецессивная и сцепленная с полом формы, а также форма, похожая на доминантную, которая связана с мутацией в митохондриальной ДНК человека.

Четыре основных типа наследования пигментного ретинита широко распространены в больших популяциях и среди представителей разных рас. Частота выявления этих типов различна: рецессивного - 20-35 %, доминантного - 9-43 %, связанного с полом - 8-45 % и спорадического - 23- 48 %. В изолятах, где много близкородственных браков, частота заболеваний выше.

В отдельную группу с неустановленной наследственностью были отнесены пациенты, которые не имели родственников, больных с пигментным ретинитом. Проявления заболеваний с неустановленной наследственностью были схожи с клиникой пигментного ретинита с аутосомно-рецессивным типом наследования, хотя у некоторых больных могла произойти новая мутация, доминантная или сцепленная с полом.

S. Merin (1993) предложил предварительную классификацию, основанную на современных достижениях молекулярной генетики и биологии. Эта клиническая и генетическая классификация пигментного ретинита включает тип наследования, тяжесть течения и скорость прогрессирования заболевания.

1. Аутосомно-доминантный пигментный ретинит:
   • легкая форма - медленное течение или отсутствие прогрессирования, неполные аннулярные скотомы
   • форма средней тяжести, регионально локализованная - поражение сфокуссированно в нижней половине сетчатки, медленное прогрессирование.
   • тяжелая форма, диффузный - тяжело протекающее и быстро прогрессирующее заболевание, очевидная слепота во второй и третьей декадах жизни
   • с редуцированной пенетрантностью - течение болезни от легкого до средней тя­жести, медленное прогрессирование.
2. Аутосомно-рецессивный пигментный ретинит:
   • легкая форма - начало в старческом возрасте, легкое тече­ние
   • форма средней тяжести - медленное прогрессирование.
   • тяжелая форма - тяжело протекающее и быстро прогрессирующее заболевание, очевидная слепота во второй и третьей декадах жизни
   • с ранним началом - быстрое прогрессирование, ранняя слепота
   • с сохранным параартериолярным пигментным эпителием - быстрое прогрессирование, ранняя слепота
3. Секторальный пигментый ретинит - легко протекающее заболевание, поражены один или два квадранта, обычно стационарно, центр не поражен.
   • с отеком диска зритель­ного нерва
   • с атрофией зрительного нерва
   • с редуцированной пенетрантностью
4. Белоточечный ретинит 
5. Хромосомно-связанный пигментный ретинит:
   • тип 1 - тяжело протекающее заболевание, локус на Хр11
   • тип 2 - металлический блестящий рефлекс глазно­го дна, локус на Хр21
6. Амавроз Лебера
   • тип 1 - врожденная слепота или значительное сни­жение зрения
   • тип 2 - аналогичен типу 1, причина различий ти­пов в различных генах

По изолированности поражения пигментный ретинит подразделяют на две подгруппы:

1. изолированный пигментный ретинит, при котором отмечаются патологические изменения структуры и функций сетчатки и других тканей глаза;
2. пигментный ретинит, являющийся частью "мультисистемного заболевания", обусловленного патологией тех или иных органов или систем.

В свою очередь каждая из этих подгрупп может быть подразделена по клиническим проявлениям и типам наследования.

Клинические проявления

Клиническая картина пигментного ретинита хорошо известна клиницистам и описана во множестве монографий и статей. Основой заболевания является дегенеративный процесс в палочках и колбочках, приводящий нарушению световой и контрастной чувствительности.  

Больные обычно жалуются на плохое видение ночью, трудности адаптации при переходе из светлого помещения в темное, из темноты на яркий дневной свет, проблемы при передвижении в сумерках, а у некоторых больных и днем. Однако у многих пациентов нет субъективного ощущения что они плохо видят в темноте.

Детям трудно играть на улице с наступлением сумерек и возвращаться домой ночью. Поскольку способность читать сохраняется в течение длительного периода времени, до поздних стадий заболевания, если в патологический процесс наряду с палочковой системой рано не вовлекается колбочковая, главным инвалидизирующим фактором является трубчатое зрение.

Критерием оценки степени вовлечения в патологический процесс палочек и колбочек является изменение ЭРГ. Сроки появления первых признаков заболевания и слепоты достаточно вариабельны и зависят от типа наследования. При одних формах возможно проявление заболевания в раннем детском возрасте, при других в более позднем возрасте (19-20 лет) и зрелом (40-50 лет) возрасте. Раннее начало заболевания чаще отмечается при аутосомно-рецессивной форме наследования.

Для пигментного ретинита характерны изменения на глазном дне, которые проявляются триадой симптомов:

• отложением пигмента в виде костных телец,
• уменьшением количества и истончением сосудов,
• восковидной бледностью диска зрительного нерва, которая отмечена у 73 % больных.

Эти изменения обычно двусторонние и симметричные, вопрос о возможности одностороннего пигментного ретинита до настоящего времени дискутируется. В случае отсутствия костных телец, но при схожих прогрессирующих функциональных и структурных изменениях используют термин "атипичный пигментный ретинит".

На уровне пигментного эпителия уже в самых ранних стадиях заболевания могут отмечаться три типа изменений:

• гипопигментация или депигментация пигментного эпителия в экваториальном кольце,
• суб- или интраретинальные беловато-сероватые пятна,
• участки глазного дна с красноватым оттенком.

В начале заболевания атрофия пигментного эпителия наблюдается у экватора глазного дна и позади него, позднее появляются точечные и зернистые пигментные включения, а затем - пигментные костные тельца.

Различают 5 стадий изменения пигментного эпителия:

1. Функциональные нарушения без изменений на глазном дне,
2. Пигментная зернистость ("соль с перцем"),
3. Костные тельца в экваториальной зоне,
4. Пигментные футляры вокруг сосудов на средней периферии,
5. Пигментация по ходу сосудов и на диске зрительного нерва.

Установлено, что развитие пигментации сетчатки зависит от генетического типа пигментного ретинита и возраста пациента. Так, типичные костные тельца выявляются при аутосомно-доминантной форме у больных старше 20 лет, а значительное, на 54 %, увеличение костных телец отмечается в последующие 3 года. По мере прогрессирования заболевания сосуды сужаются одновременно со значительным истончением сетчатки.

Макулярные изменения

Макулярные изменения при пигментном ретините наблюдаются достаточно часто: по наблюдениям разных авторов, у 63-74 % больных. В ранних стадиях типичного пигментного ретинита изменений пигментного эпителия в макулярной области не отмечается, хотя его гипопигментация или крапчатость наблюдается у 15-20% больных. Демаркационная линия между зоной гипопигментации слоя пигментного эпителия сетчатки и неизмененной макулой часто хорошо выражена. Ранняя крапчатость в макулярной области является признаком атипичной формы пигментного ретинита.

Флюоресцентная ангиография играет важную роль в оценке состояния макулярной области в тех случаях, когда могут быть выявлены какие-либо патологические изменения (наличие отека, утолщение сетчатки и кистозные изменения, атипичные пигментации) при пигментном ретините. Однако в связи с жалобами пациента на снижение зрительных функций в течение нескольких лет этот метод не рекомендуется использовать в повседневной практике с диагностическими целями.

Наиболее ранними изменениями в макулярной области при пигментном ретините являются:

• кистозная дистрофия с нежной локализованной гиперфлюоресценцией;
• дистрофия типа "бычий глаз" (bull's eye) с окончатым дефектом, выявляемым при флюоресцентной ангиографии.

Однако это не единственные изменения, отмеченные в литературе. Более редко наблюдались эпиретинальные мембраны, иногда являвшиеся причиной восковидного цвета диска зрительного нерва, и экссудативные макулопатии, которые были результатом просачивания небольшого количества экссудата сквозь стенку патологически измененных сосудов.

Среди этих более редких форм выделяют:

• цистоидный отек, подтверждаемый наличием множества пятен флюоресценции, расположенных перифовеально;
• преретинальный глиоз с тракцией от перифовеальных сосудов;
• экссудативная макулопатия с грубой флюоресценцией.

Частота изменений макулярной области на основании данных литературы может быть представлена следующим образом:

• стушеванность или исчезновение фовеального рефлекса - 100 %;
• наличие эпиретинальной мембраны - 100 %;
• зернистость или пятнистость пигментного эпителия - 60 %;
• картина "бычьего глаза" - 20-30 %;
• атрофия и гипопигментация в поздних стадиях -100 %;
• отек макулярной области с утолщением сетчатки - 20-25 %;
• кистозные изменения - 10 %;
• изменения пигментного эпителия;
• уплотнение заднего поля;
• отверстия в сетчатке и/или отслойка стекловидного тела
• микроаневризмы и телеангиэктазии капилляров на периферии;
• неоваскуляризация сетчатки.

Данных о частоте последних 5 симптомов в литературе нет.

Отек сетчатки при пигментном ретините не связан с каким-либо типом пигментного ретинита, а имеет отношение к активной дегенерации фоторецепторов. Он наблюдается у больных всех возрастных групп, но чаще у детей, его всегда подозревают при снижении зрительных функций.

Кольцо утолщенной сетчатки вокруг макулярной области создает впечатление наличия в ней отверстия. Хотя этот клинический признак характерен для пигментного ретинита, клинический опыт показывает, что подобным же образом выглядит киста, наполненная жидкостью.

Подобного рода находки при пигментном ретините достаточно редки и определяются возникновением ранних отслоек стекловидного тела, способствующих образованию отверстий в макулярной области.

Отек сетчатки сопровождается выраженной гиперфлюоресценцией, и если флюоресценции не отмечается, то идентифицируют фовеальные кисты, которые некоторые авторы классифицируют как ламеллярные отверстия. По мнению D.A. Newsome (1988), распределение флюоресцеина в макулярной области происходит очень медленно, поэтому необходимо быть очень осторожным при оценке результатов ангиографии и проводить ее не ранее чем через 10 мин после введения флюоресцеина. В поздних же стадиях заболевания ангиографическая картина при пигментном ретините схожа с таковой при хороидеремии.

В настоящее время дискутируется вопрос о патогенетической связи телеангиэктазии в сетчатке и неоваскуляризации при пигментном ретините с этими же симптомами при болезни Коатса, которые могут иметь одни и те же патогенетические механизмы.

Снижение зрительных функций при пигментном ретините в ряде случаев связывают с отеком как макулярной области, так и зрительного нерва. Зрительный нерв также подвергается изменениям при пигментном ретините. В ранних стадиях пигментного ретинита находили друзы диска зрительного нерва, которые иногда при наличии их большого количества в развитых стадиях заболевания ошибочно принимались за гамартому. Результаты гистологического исследования подтверждали наличие именно друз на диске зрительного нерва. В развитых стадиях отмечается восковидный цвет диска зрительного нерва, что в отдельных случаях, по мнению исследователей, может быть следствием наличия эпиретинальной мембраны, прикрывающей сетчатку и зрительный нерв, с потерей аксонов в слое нервных волокон сетчатки. Гистологически эпиретинальная мембрана толщиной 25 мкм при пигментном ретините представляет собой слой участвующих в фиброзе астроцитов. Исчезновение слоя нервных волокон рассматривают как результат транссинаптической дегенерации или первичного поражения фоторецепторов наряду с другими нейронами сетчатки. Выраженные изменения диска зрительного нерва и поля зрения явились основанием для Дифференциальной диагностики с глаукомой, которую в литературе более раннего периода часто связывали с пигментным ретинитом.

Изменения стекловидного тела при пигментном ретините имеют общий характер. Согласно данным гистологов, выделяют 4 стадии этих изменений:

1. нежные бесцветные мелкие пылинки;
2. отслойка задней пластинки стекловидного тела;
3. структура (matrix) представлена огрубевшими белыми связанными друг с другом переплетенными волокнами, выходящими из задней части стекловидного тела;
4. коллапс стекловидного тела и его значительное уменьшение. При гистологическом исследовании обнаруживают наличие изолированных пигментных гранул в стекловидном теле, конденсацию (сжатие, сморщивание) коллагена и разрушение его волокон.

Катаракта достаточно часто (у 41-46% больных) наблюдается при пигментном ретините всех типов, обычно в форме задней субкапсулярной или ядерной (у пациентов старше 40 лет). Принадлежность катаракты к наследственным формам пигментного ретинита не отмечена. У пожилых людей катаракта, связанная с возрастом, встречается чаще, чем в общей популяции. У 74 % больных пигментным ретинитом старше 40 лет имеется катаракта, развитие которой может начаться в 17 лет.

Диагностика пигментного ретинита

Диагноз пигментного ретинита легко устанавливают на основании клинической картины заболевания, характерной офтальмоскопической картины, изменений в стекловидном теле, функциональных и электрофизиологических симптомов, изменений полей зрения и ЭРГ (соответствующие исследования необходимо проводить всем пациентам, у которых заподозрен пигментный ретинит).

У некоторых пациентов в ранней стадии заболевания, до изменений пигментного эпителия и отложения пигментных "костных телец", выявляют друзы диска зрительного нерва и изменения полей зрения, которые ошибочно могут быть приняты за проявления неврологических заболеваний.

В очень раннем детском возрасте диагностика, заболевания может быть затруднена. Дифференциальную диагностику необходимо проводить с колбочковыми и колбочко-палочковыми дистрофиями, имеющими разный прогноз, наследственными макулярными дистрофиями, первичными хороидальными дистрофиями, а также ненаследственными заболеваниями, в частности псевдопигментным ретинитом.

Функциональные симптомы

• Для типичной формы пигментного ретинита характерны нарушение темновой адаптации, ночная слепота, изменение среднего поля зрения, концентрическое сужение полей зрения (94,5 %), иногда центрального поля зрения, светобоязнь - функциональные симптомы, служащие поводом для обращения больных к врачу, которые часто появляются раньше изменений, видимых при офтальмоскопии.
• Концентрическое сужение поля зрения приводит к снижению чувствительности на синий цвет. Некоторой компенсацией концентрического сужения поля зрения является движение головой или глазами. Однако возможны слабовыраженные изменения поля зрения. В случае дегенеративного поражения палочковой системы и отсутствия колбочково-палочковой дистрофии ночная слепота является основным симптомом пигментного ретинита: она отмечена у 86 % больных.

Психофизические симптомы

С целью диагностики функциональных нарушений при пигментном рните исследуют остроту зрения, пороги световой чувствительности в фотопических и скотопических условиях, поле зрения, цветовое зрение, регистрируют общую, локальную и ритмическую электроретинограмму (ЭРГ) в различных условиях по стандартам ISCEV. Изменения зрительных функций обычно симметричные, с высокой степенью совпадения на двух глазах.

• Острота зрения у большинства больных с пигментным ретинитом хорошая, у 55 % она выше, чем 6/18, у 34 % - 6/60. Острота зрения ухудшается с возрастом и при сцепленным с полом рецессивном пигментном ретините. Причинами снижения остроты зрения являются макулярная патология, миопия, катаракта и глаукома. Острота зрения может изменяться в течение суток и в разные дни, так же как и поле зрения. Обращает на себя внимание наличие дней хорошего и плохого видения у больных с пигментным ретинитом. Если снижение зрения не столь выражено у больных с пигментным ретинитом, то поле зрения достоверно суживается на 4,6 % каждый год.
  Относительная стабильность остроты зрения и прогрессивное снижение поля зрения определяются патогенезом заболевания и топографией его распространения. Степень изменения остроты зрения и поля зрения зависит от формы пигментного ретинита. Некоторыми авторами отмечено ступенеобразное снижение остроты зрения при этом заболевании. Продолжительные периоды стабильности могут сменяться короткими периодами быстрого снижения остроты зрения.
• Нарушения рефракции (миопическая рефракция до 3,0 дптр и астигматизм) при пигментном ретините наблюдаются чаще, чем в общей популяции. Частота развития и степень выраженности миопии выше при пигментном ретините, сцепленном с полом.
• Темновая адаптация. Ночная слепота - один из основных симптомов пигментного ретинита. Однако не все больные жалуются на снижение ночного зрения. Так, в литературе имеются данные о том, что у 16 % пациентов, хотя они и не ощущали ночную слепоту, возникали трудности при вождении автомобиля ночью, у этих же больных ЭРГ не регистрировалась.
  Тест с темновой адаптацией позволяет определить увеличение световой чувствительности и ее конечный порог в процессе темновой адаптации. Его измеряют с помощью адаптометров и никтометров. При ночной слепоте этот тест позволяет количественно определить степень ее снижения. В 15° от центра в темпоральной и верхней частях поля зрения выявляют повышение палочковых и колбочковых порогов, что в процессе развития заболевания подтверждается вовлечением в патологический процесс как палочковых, так и колбочковых фоторецепторов.
  Определяют также порог световой чувствительности различных областей сетчатки и "проФиль сетчатки", проводя измерения от областей, которые офтальмоскопически представляются нормальными. Однако и в этих областях возможно снижение порогов световой чувствительности, как это отмечается в областях сетчатки с видимыми изменениями.
  Однако адаптометрия информативна лишь у больных с небольшими или невидимыми изменения на глазном дне, поэтому она не имеет большого клинического значения в эпоху активного использования ЭРГ, которая позволяет получить объективную информацию о функциональном состоянии сетчатки за короткий период времени.
• Поле зрения изменяется уже в ранних стадиях заболевания. Стандартным прибором для измерения поля зрения при пигментном ретините является периметр Гольдмана. Наиболее характерными симптомами пигментного ретинита являются прогрессивное концентрическое сужение полей зрения и полная или частичная кольцевая скотома в заднем полюсе глаза. Этот дефект в поле зрения по мере прогрессирования заболевания увеличивается, захватывает центральные и периферические области, поэтому частыми симптомами пигментного ретинита являются трубчатое поле зрения и нарушение светоощущения. В терминальной стадии болезни остаются сохранными только маленькие островки зрения в центральной области сетчатки, выявляемые с помощью динамической периметриии.
  Статический периметр не нашел широкого применения при обследовании больных с пигментным ретинитом, так как это исследование длительное и его с трудом переносят больные.

• Цветовое зрение было исследовано с использованием 15- и 100-оттеночного теста Фарнсворда-Мюнсела. У детей с пигментным ретинитом цветовое зрение обычно нормальное, что можно объяснить сохранностью макулярной области и хорошей остротой зрения. Однако функция колбочек может снижаться до появления клинически видимых изменений. В этом случае обнаруживают не грубые нарушения цветоощущения, которые увеличиваются с возрастом и по мере прогрессирования заболевания или при появлении отека в макулярной области в ранних стадиях заболевания. 
  
  У больных, с пигментным ретинитом отмечаются два типичных дефекта цветоощущения:
  • тританопия (слепота на синий цвет)
  • генерализованное снижение цветоощущения - "анархическое"

Другой современный компьютерный цветовой тест представлен гетерохроматическими мельканиями в цветовом диапазоне G и R, G и В, так что дифференциация между индивидуальной спектральной чувствительностью и их стандартной кривой CIE могла бы быть сопоставима, а цветовая контрастная чувствительность может быть определена между протан-, дейтан- и тританопическими осями. Центральный цветовой тест представлен буквенными Sloan-оптотипами величиной 3,8°. Статистический анализ показал различия в цветоощущении у носителей патологического гена и здоровых людей.

Исследование цветоощущения с диагностической целью у больных с пигментным ретинитом в клинике, как правило, не проводят, однако это исследование может помочь в диагностике у тех пациентов, у которых имеется первичный дегенеративный или дистрофический процесс в колбочках.

• Контрастная чувствительность. С целью дифференциальной диагностики палочковых и колбочковых поражений в сетчатке в последнее время используют оригинальный компьютерный метод исследования контрастной чувствительности (ахроматической и хроматической), а также метод исследования топографии контрастной чувствительности и on/off-активности колбочковой системы.
  
  У больных исследовали пространственную контрастную чувствительность в центральном поле зрения размером 6° на хроматические и ахроматические паттерны (красный, зеленый, синий на черном фоне) в диапазоне 0,5-22 и 1,9 цикл/град., а также с помощью ахроматического и хроматического разорванных колец с изменяющимся контрастом, предъявляемых как в центре, так и в разных квадратах на периферии. Временную контрастную чувствительность исследовали с частотой реверсивного синусоидального стимула 1 Гц.
  
  У больных с пигментным ретинитом, если колбочковая система не вовлечена в патологический процесс, пространственная контрастная чувствительность остается нормальной даже в случае концентрического сужения поля зрения, так как при центральной фиксации исследуется поле зрения размером 6°, и лишь снижение чувствительности на синий паттерн отмечается в области низких пространственных частот. Снижение ахроматической и хроматической пространственной чувствительности (паттерн колбочковой дисфункции) на цветные паттерны (черно-красный, зеленый и синий) выявлено при патологии колбочек в макулярной области. Снижение on/off-активности колбочковой системы отмечается в зоне дистрофических изменений в палочковой и колбочковой системах. Контрастную чувствительность исследовали как у больных с пигментным ретинитом, так и у носителей патологического гена при Х-сцепленной форме наследования. У носителей мутации гена обнаружено значительное снижение пространственной контрастной чувствительности в области низких пространственных частот, особенно на периферии.

Электроретинография

Еще в 1945 г. G. Karpe было отмечено, что нерегистрируемая ЭРГ является патогномоничным признаком пигментного ретинита. Патологическая ЭРГ отражает функциональную несостоятельность фоторецепторов сетчатки. Электроретинография - обязательный диагностический лабораторный метод, с помощью которого можно не только оценить функцию сетчатки и установить диагноз, не только наблюдать за развитием заболевания, но также проводить дифференциальную диагностику с такими заболеваниями, как стационарная ночная слепота, колбочково-палочковая дистрофия, Х-сцепленный ювенильный ретиношизис и др. Уже в первых исследованиях были использованы условия световой и темновой адаптации для выделения колбочковых и палочковых компонентов общей ЭРГ. Установлена связь формы и величины ЭРГ с типом наследования, при этом учитывали не только амплитудные но и временные характеристики. Эти результаты подвергались сомнению в последующие годы, и было высказано мнение о том, что вряд ли существуют тесты, позволяющие подразделить наследственные типы пигментного ретинита, а использование палочковой и колбочковой ЭРГ целесообразно для изучения патогенетических механизмов пигментного ретинита.

При доминантной форме наследования с редуцированной пенетрантностью E.L. Berson были зарегистрированы общая ЭРГ после 45 мин темновой адаптации, а также колбочковая ЭРГ на яркий стимул в фотопических условиях, в то время как при рецессивной и сцепленной с полом формах наследования ЭРГ, как правило, отсутствовала.

Ответ палочковой системы на голубой стимул в условиях темновой адаптации был резко снижен при всех генетических типах пигментного ретинита, если же ответ регистрировался, то отмечалось значительное увеличение периода времени до пика b-волны (implicit time).

Ответ колбочковой системы на мелькающий белый стимул с частотой 30 Гц был нормальным или сниженным по амплитуде по сравнению с нормальным или увеличенным implicite time. В смешанном колбочково-палочковом ответе на белый стимул в условиях темновой адаптации амплитуда а-волны, генерализуемая фоторецепторами, была снижена при всех типах пигментного ретинита, свидетельствуя о вовлечении в патологический процесс фоторецепторов уже на ранних стадиях заболевания. При секторальной форме пигментного ретинита зарегистрирована субнормальная ЭРГ с нормальным или пролонгированным периодом времени (implicite time) до пика Ь-волны.

Отмечен значительно редуцированный ответ колбочковой системы при рецессивной форме наследования со значительным увеличением периода времени до пика b-волны, что свидетельствует о вовлечении в патологический процесс наряду с палочковой и колбочковой системы сетчатки. В то же время у больных со стационарной ночной слепотой, болезнью Огуши, миопией и дефектами передачи палочкового сигнала внутри сетчатки отмечен нормальный implicite time колбочковой b-волны, что может служить дифференциально-диагностическим признаком стационарной и прогрессирующей ночной слепоты.

В раннем возрасте, когда еще нет клинических признаков заболевания, отмечается субнормальная ЭРГ как на белый, так и на голубой стимул. ЭРГ становится резко субнормальной после 45 мин темновой адаптации.
Изменение амплитуды ЭРГ по мере прогрессирования процесса может стать причиной ошибок в оценке генетических подтипов пигментного ретинита. Так, у молодых больных с аутосомно-доминантнои формой пигментного ретинита с редуцированной пенетрантностью регистрируется нормальный ответ колбочковой системы на фотопический стимул частотой 30 Гц с увеличением периода времени до пика (implicit time) b-волны. По мере развития заболевания отмечено снижение амплитуды и удлинение implicite time как для палочковых, так и для колбочковых компонентов ЭРГ.
Многие авторы отмечали нерегистрируемую ЭРГ при всех типах наследования пигментного ретинита. J. Francois и J. Babel из 228 случаев тапеторетинальной дистрофии отметили субнормальную ЭРГ в 11 %, нормальную - в 0,9 %. Возможность субнормальной ЭРГ у небольшого числа больных с пигментным ретинитом как при аутосомно-рецессивной, так и при аутосомно-доминантнои формах наследования отмечают и другие авторы. В этих случаях нельзя исключить тот факт, что исследование было проведено в ранние стадии заболевания.

У 448 больных с пигментным ретинитом, обследованных в МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца, при использовании техники усреднения зарегистрирована микро-ЭРГ выше 5 мкВ, не регистрировавшаяся обычными методами, и у 18 % — фотопическая ЭРГ на стимул частотой выше 30 Гц.

Появление специализированных систем ганцфельд-стимуляции, применение метода усреднения, компьютерных методов регистрации и компонентного анализа ЭРГ открыли новые возможности для выделения редуцированной микро-ЭРГ при всех генетических типах пигментного ретинита, что позволило шире использовать не только амплитудные, но и временные параметры ЭРГ в контроле за развитием процесса.
Зависимость амплитуды и implicite time b-волны ЭРГ от интенсивности стимулирующего света также была использована в диагностике пигментного ретинита. Если ЭРГ регистрируется, увеличение интенсивности стимулирующего света не приводит к ее изменению, что объясняется участием в регистрируемом ответе только сохранившихся фоторецепторов макулярной области.

Макулярная, локальная ЭРГ. Согласно данным литературы, частота макулопатий при пигментном ретините составляет 60,5-93,8 %. При этом отмечаются атрофическая макулярная дегенерация, кистозная дистрофия с отечным компонентом, синдром макулярной ретракции и др., поэтому исследование макулярной области необходимо для оценки степени изменений фоторецепторов. Макулярную, локальную, фокальную ЭРГ у больных с пигментным ретинитом регистрируют для оценки функционального состояния сетчатки в макулярной области и степени вовлечения в патологический процесс центральных областей сетчатки при смешанной, или инвертированной, форме пигментного ретинита.С этой целью ряд исследователей использовали оригинальные методы исследования биоэлектрической активности макулярной области сетчатки.

М.А. Sandberg (1988) зарегистрировал нормальную локальную ЭРГ у больных с пигментным ретинитом, что свидетельствовало о нормальной колбочковой функции у обследованных больных. Изменение латентности в компонентах ЭРГ и временной интефации биопотенциала авторы объясняли уменьшением поглощения квантов света в связи с исчезновением зрительного пигмента и дегенерацией фоторецепторов. Однако, по их же собственному мнению, отсутствие контроля фиксации взора при исследовании могло быть источником ошибочных результатов.

В последующих работах было показано, что развитие изменений в макулярной области при пигментном ретините коррелирует с остротой зрения и может сопровождаться нормальной, субнормальной, резко субнормальной и отсутствующей локальной ЭРГ, которая имеет определенную связь с регистрируемой микро-ЭРГ, отражающей при трубчатом поле зрения функцию сохранившейся в макулярной области колбочковой системы. Достоверных различий между локальной ЭРГ на красный и зеленый стимулы при концентрическом сужении поля зрения до 10-20° у больных с пигментным ретинитом не отмечено, что подтверждает участие в ЭРГ колбочковой системы центральной области сетчатки.

Пигментный ретинит можно представить как модель сохранной изолированной колбочковой функции при хорошей остроте зрения, в которой равенство биоэлектрических ответов на красный и зеленый стимулы в одинаковых условиях регистрации подтверждает патогенетическое звено поражения палочкового аппарата сетчатки. Исследование макулярной области у больных с пигментным ретинитом возможно с помощью синусоидально модулированного стимула частотой 10-60 Гц при подавлении функции палочкового аппарата сетчатки фоновым освещением. У большинства пациентов макулярный ответ отсутствовал, зарегистрированный макулярный ответ имел сниженную амплитуду и удлиненный пик латентности. По мнению авторов, изменение временных процессов электрогенеза является признаком прогрессирования заболевания.

Поскольку локальная ЭРГ дает количественную оценку функции сохранившейся колбочковой системы при пигментном ретините, она является единственным прогностическим критерием пигментного ретинита, тем более что отмечена выраженная корреляционная зависимость между локальной ЭРГ и остротой зрения.

ЭРГ у носителей гена пигментного ретинита. Хотя у носителей гена нет клинических симптомов заболевания, у них могут быть выявлены функциональные и электрофизиологические изменения.

Субнормальная b-волна ЭРГ и удлинение ее латентности были найдены у носителей патологического гена при рецессивной и сцепленной с полом формах наследования пигментного ретинита в семьях с близкородственными браками.

Через 10 лет у одной части клинически здоровых членов семей, первоначально обследованных в возрасте 5-7 лет, у которых была обнаружена субнормальная ЭРГ, отмечались типичная клиническая картина пигментного ретинита и нерегистрируемая ЭРГ, у другой части - такой же величины, как при первоначальном исследовании, субнормальная ЭРГ без признаков заболевания.

Электроокулография

С помощью электроокулограммы измеряют постоянный потенциал, генерируемый пигментным эпителием. На свету постоянный потенциал увеличивается (световой подъем), в темноте - уменьшается (темновое падение). Отношение светового подъема к темновому падению, выраженное в процентах, называют коэффициентом Ардена, который отражает функции фоторецепторов и пигментного эпителия. Его нормальная величина от 1,8 (180 %) и выше. У больных с пигментным ретинитом отмечается снижение этого коэффициента до 1, что свидетельствует о нарушении функции фоторецепторов и пигментного эпителия. Если результаты других психофизических и электрофизиологических исследований подтверждают диагноз пигментного ретинита, то проводить электроокулографию не обязательно.

Гистологические исследования

Результаты гистологических исследований с использованием световой и электронной микроскопии при пигментном ретините нашли отражение в большом числе публикаций. Установлено, что все фоторецепторы при пигментном ретините либо отсутствовали, за исключением центральных фовеальных колбочек, у которых наружные сегменты были более широкими и укороченными, чем в норме, либо отмечалась их дезорганизация с уменьшением числа внутренних сегментов.

В других областях наряду с укороченными дезорганизованными наружными сегментами можно было наблюдать нормальные внутренние сегменты колбочек Внутренние сегменты палочек при этом были изменены и содержали митохондриальные и гранулярные включения. Пигментный эпителий сетчатки фовеальной области содержал большое количество липофусцина и уменьшенное количество меланина, в то время как в клетках пигментного эпителия сетчатки, расположенных экстрафовеально, было много меланина.

Кроме того, среди патологических изменений клеток пигментного эпителия отмечалось апикальное смещение ядра, некоторое количество фагосом и большое количество меланолизосом."Протуберанцы" пигментного эпителия окружали отдельные наружные сегменты колбочек. В клетках пигментного эпителия обнаружены фагоцитируемые наружные сегменты, что свидетельствовало о наличии участков с нормальным фогоцитозом. Макрофаги, обнаруживаемые во внутренних слоях, могли представлять собой продукты метаплазии клеток пигментного эпителия сетчатки или имели локальное гематогенное происхождение. Редупликация клеток, исчезновение меланина, увеличение количества меланолизосом соответствовали величине и локализации патологического процесса в сетчатке. Уменьшение количества колбочек в 2 раза, укорочение и дезорганизация их наружных сегментов выявлены у 24-летнего больного со сцепленной с Х-хромосомой формой пигментного ретинита. Количество колбочек уменьшалось по мере удаления от фовеа, за исключением дальней периферии, где они были сохранны, в клетках пигментного эпителия содержалось слишком большое количество меланолизосом.

Согласно результатам других гистологических исследований больных с пигментным ретинитом, сетчатка была разделена на три различные в гистологическом отношении области. Область с костными тельцами не имела фоторецепторов, содержала частично сохранные клетки пигментного эпителия, интактную наружную пограничную мембрану; во внутренней сетчатке были найдены пигментные отложения вокруг мелких сосудов и гиалинизированного материала. В области атрофичной сетчатки не было пигментных отложений, но через все ее слои наблюдался глиоз, который затрагивал и пигментный эпителий сетчатки, и слой хориокапилляров.В промежуточных областях наблюдалась атрофия сетчатки без рубцовых образований. Фоторецепторы  отсутствовали, наружная пограничная мембрана и хориокапилляры были сохранны. Друзоподобные дегенеративные изменения наблюдались на уровне мембраны Бруха. Аморфный материал найден между базальными складками клеток пигментного эпителия.

Различий в гистологических находках между сцепленным с полом и аутосомно-доминантно наследуемым пигментным ретинитом не выявлено. Однако авторы обнаружили фоторецепторную дегенерацию, проявляющуюся в двух формах:

1. митохондриальные выпячивания с тонкой цитоплазмой вокруг них и исчезновением других органелл;  
2. плотная сморщенная цитоплазма с вакуолизированными митохондриями.

Слой пигментного эпителия был изменен. На одних участках клетки отсутствовали, в то время как на других отмечалась пролиферация клеток пигментного эпителия или они были депигментированы. Базальная мембрана клеток пигментного эпителия была утолщена.

Кроме того, была выявлена преретинальная мембрана, состоявшая из клеточных элементов, характерных для клеток гладкой мускулатуры, «развитой стадии пигментного ретинита с аутосомно-доминантнои формой наследования необычно нахождение слоя клеточного аморфного материала между слоем пигментного эпителия и мембраной Бруха.
В другом исследовании сетчатки при пигментном ретините с неполной пенетрантностью (юноша 17 лет погиб в автомобильной катастрофе) не было обнаружено палочек в экваториальной зоне. Наибольшее количество (99 %) палочек отсутствовало в нижненаружном квадранте, в нижненосовом квадранте - 89 %, в верхневисочном - 60 %, в макулярной области выявлено 75 % сохранных колбочек. В пигментном эпителии не было видимых морфологических изменений внутри клеток, измененного липофусцина и межклеточного скопления обломков. При электронной микроскопии в этих глазах была обнаружена фагоцитарная активность в областях с сохранившимися наружными сегментами фоторецепторов. В ранней фазе заболевания, по заключению авторов, хороидея, пигментный эпителий и внутренние слои сетчатки нормальны, укорочение, дезорганизация или отсутствие сегментов являются первыми признаками патологического процесса.
При исследовании с помощью электронной микроскопии стекловидного тела у больных с пигментным ретинитом обнаружено 4 типа клеток: слегка пигментированные клетки пигментного эпителия, увеальные мела-ноциты, астроциты сетчатки и макрофагоподобные клетки. Обнаружены также свободные пигментные гранулы. В связи с этими находками было высказано предположение, что не клетки пигментного эпителия, а увеальные меланоциты образуют клеточный пигмент.

Таким образом, результаты гистологических исследований пигментного ретинита показали, что морфологические изменения начинаются с миграции ядра от наружного нуклеарного слоя к слою палочек и колбочек и наружному плексиформному слою, что приводит к сморщиванию фоторецепторов в результате дегенерации целого комплекса клеток.

В ранних и промежуточных стадиях пигментного ретинита с аутосомно-доминантнои формой наследования колбочки лучше сохраняются чем палочки, особенно в фовеа. Изначально, нормальные фоторецепторы изменяются, их наружные сегменты слегка расширяются и укорачиваются. Патологический процесс начинается в экваториальной зоне и распространяется к центру и на периферию, при этом он более выражен в нижних квадрантах.
В развитых стадиях заболевания наружные слои сетчатки по дегенерированы, исчезают фоторецепторы, волокна в наружном плексиформном слое и частично ядра внутреннего нуклеарного слоя и ганглиозных клеток.

Клетки пигментного эпителия изменены в областях, где фоторецепторы отсутствуют. Они могут мигрировать в нейрональные слои сетчатки или оседать в наружной пограничной мембране. В зонах с сохранными фоторецепторами клетки пигментного эпителия остяка нормальными.

Лечение пигментного ретинита

В мировой литературе описываются методы, которые способны как останавливать процесс прогрессирования пигментного ретинита, так и частично восстанавливать уже утерянные зрительные функции. К первым относится генная терапия, представленная на сегодня препаратом «Luxturna» (Spark® Therapeutics, США), предназначенным для корректировки биаллельной RPE65-ассоциированной мутации, характерной для одной из форм пигментной абиотрофии сетчатки.

К методам восстановления утраченных зрительных функций относятся ретинальные, таламические и кортикальные импланты, а также метод оптогенетической терапии.

Таламические импланты стимулируют область мозга, связывающую сетчатку с первичной зрительной корой, они сложны для хирургического доступа из-за глубокого расположения целевой зоны и потому не получили широкого интереса среди исследователей, тогда как кортикальные импланты фиксируются на поверхности коры головного мозга в проекции зрительной зоны, удобны для хирургического доступа и активно разрабатываются рядом исследовательских групп.

Оптогенетическая терапия основана на трансформации нейронов сетчатки (ганглиозные, биполярные и основания фоторецепторов) в фоточувствительные клетки путем имплантации в их мембрану фоточувствительных белков. Данная технология представляется весьма перспективной за счет получения от сетчатки визуального сигнала высокой плотности благодаря прицельной активации множества однотипных клеток, тогда как электроды ретинальных протезных систем могут затрагивать целые массивы клеток нескольких слоев сетчатки за момент одной стимуляции. Однако на данный момент исследования в области оптогенетики находятся на доклиническом этапе.

Ретинальное протезирование (эпиретинальное, субретинальное, субхориоидальное и интрасклеральное), основанное на искусственном стимулировании клеток сетчатки не участвующих в процессе фототрансдукции, является одним из относительно молодых методов восстановления зрения у слепых пациентов с сохранными внутренними слоями сетчатки. Согласно данным лаборатории ZRENNER, на сегодня известно более 30-ти исследовательских международных групп, имеющих свои разработки в области ретинального протезирования.

При этом коммерчески доступными на момент 2017 г. были ретинальные протезные системы Argus II (Second Sight, США), IRIS II (Pixum Vision, Франция) и Alpha AMS (Retina Implant AG, Германия). Несмотря на убедительно большее количество физических электродов в системах IRIS II (150 электродов) и Alpha AMS (1600 электродов). Согласно исследованию Katarina Stingl с соавт., увеличение количества электродов на единице площади за счет их миниатюризации приводит к повышению вероятности возникновения разрушающих эффектов, связанных с электрохимическими реакциями.

Имеются некоторые аспекты, которые необходимо учитывать при лечении больных с пигментным ретинитом.

1. Больные, их родственники и дети должны проходить систематическое обследование с целью изучения зрительных функций для оценки динамики процесса. Обследование должно включать электроретинографию, периметрию, лазерную сканирующую томографию, фотографирование глазного дна, флюоресцентную ангиографию, исследование пространственной контрастной чувствительности и on/off-активности колбочковой системы.
2. Осуществление исследования других органов и систем для исключения синдромных поражений и других болезней, которые могут быть подвергнуты лечению.
3. Выполнение специальных исследований, таких, как аудиография, если это необходимо и подозревается синдром Ушера.
4. Установление точного диагноза, а также генетического и клинического типа заболевания.
5. Генетическое консультирование.
6. Проведение психологических дискуссий о прогнозе заболевания для уточнения вариабельности, течения, эволюции и прогрессирования пигментного ретинита, о необходимости быть осторожным при вождении автомобиля, увеличении освещенности в ночное время, об использовании защитных стекол от солнца и приспособлений для слабовидящих, помогающих ориентироваться в окружающей среде.
7. Решение вопроса о возможности и необходимости экстракции катаракты.
8. Целесообразно использование больными приспособлений для слабовидящих, близко расположенных телевизионных установок и белого шрифта на черном фоне.

Какие факторы опасны для больных пигментным ретинитом?

Для сетчатки опасна сильная солнечная радиация, коротковолновая часть спектра которой оказывает повреждающее действие. В связи с этим для защиты от света были предложены контактные линзы (flush-fitting), однако peзультат был негативным, как и при использовании других методов лечения. Несмотря на то, что сетчатка была защищена от света, пигментный ретинит прогрессировал.

Получены данные о том, что использование лазерного излучения с низкой энергией вызывает пролиферацию пигментного эпителия в облученной области и уменьшение уменьшение скопления обломков наружных сегментов фоторецепторов. Терапия в форме панретинальной лазерной коагуляции, по мнению авторов, была успешной при коатсоподобной экссудативной форме пигментного ретинита и цистоидном макулярном отеке, доказанном ангиографически. Отмечены изменения сосудов, неоваскуляризация сетчатки и диска зрительного нерва.

Экстракапсулярная экстракция катаракты с имплантацией интраокулярной линзы, содержащей фильтры ультрафиолетового облучения (коротковолновой части спектра), также может несколько улучшить центральное зрение у этих пациентов.

Незначительное улучшение зрения при внутримышечной инъекции ганглиозидов не может быть обоснованием для клинического использования этой субстанции.
Если еще 15 лет назад казалось невозможным говорить о пересадке сетчатки, то в настоящее время ее выполняют в экспериментах на животных в различных лабораториях мира. Накапливается опыт трансплантации клеток пигментного эпителия и нейрональных клеток сетчатки у людей при пигментном ретините, макулярной дегенерации, связанной с возрастом.

В последнем случае главная проблема состоит в том, чтобы пересаженные нервные клетки сетчатки могли адекватно участвовать в зрительном акте. В экспериментах на животных показано, что нейрональные трансплантаты "видят" и способны реагировать на световой раздражитель. Однако, для того чтобы зрительные клетки нормально развивались, необходимо обеспечение нормальных контактов между фоторецепторами и другими нейронами сетчатки. В то же время уже показано, что у обычно используемого трансплантата образуется мало контактов с сетчаткой хозяина, что является одной из причин, почему экспериментальная хирургия у пациентов пока не дает положительного результата. В связи с этим В. Ehinger и соавт. (1998) разрабатывают новый хирургический метод, основанный на использовании пласта клеток в полную толщину донорской сетчатки. По мнению авторов, это должно улучшить структуру трансплантата и соответственно обеспечить сохранность фоторецепторов и связанных с ними нейронов. Предполагается лучшая интеграция такого трансплантанта с сетчаткой хозяина, чем при использовании техники, описанной выше.

Новый многообещающий подход к лечению пигментного ретинита связан с генной терапией, основанной на субретинальном введении аденовируса, внутри капсулы которого содержатся мини-хромосомы.