Возрастная макулярная дегенерация - хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание макулярной зоны сетчатки, связанное с поражением слоя хориокапилляров, мембраны Бруха, пигментного эпителия сетчатки и вторичным поражением слоя фоторецепторов, вызывающее нарушения центрального зрения у пациентов старше 50 лет.
Альтернативные названия: ВМД, сенильная макулодистрофия, склеротическая макулодистрофия, инволюционная центральная хориоретинальная дистрофия, возрастная макулопатия, связанная с возрастом макулярная дегенерация, старческая дегенерация желтого пятна, AMD - age related macular degeneration.
Тяжесть его обусловлена центральной локализацией процесса и, как правило, двусторонним поражением.
ВМД - ведущая причина необратимой потери зрения в развитых странах, и третья основная причина необратимой его утраты во всем мире. Доказано, что развитие ВМД связано с возрастом: если доля людей с ранними проявлениями этой патологии в возрасте 65-74 лет составляет 15%, то в возрасте 75-84 лет - уже 25%, а в возрасте 85 лет и старше - 30%. Соответственно доля людей с поздними проявлениями ВМД в возрасте 65-74 лет составляет 1%; в возрасте 75-84 лет - 5%; в возрасте 85 лет и старше - 13%. Преобладающий пол больных - женский, причем у женщин старше 75 лет эту патологию отмечают в 2 раза чаще. В России заболеваемость ВМД составляет более 15 на 1000 населения (8-10 млн от популяции в 29 млн в возрасте 65 лет и старше).
В среднем в России доля ВМД в нозологической структуре инвалидности по зрению составила 12,5%, однако результаты российского неинтервенционного эпидемиологического исследования показывают, что реальная доли инвалидизации по причине времени недооценена.
По данным метаанализа 8,5% мирового населения страдает ВМД и предполагается, что к 2040-м году их число достигнет 288 миллионов человек. Частота встречаемости начальной стадии ВМД 8,01%, поздней стадии – 0,37%. Ежегодная заболеваемость поздней стадией ВМД составляет 3,5 на 1000 человек в возрасте старше 50 лет, что означает 293 000 новых случаев ежегодно.
Факторы риска
- Главным фактором риска развития поздней стадии ВМД считается возраст, а вернее, связанные с возрастом инволюционные процессы. Риск заболеваемости возрастает от 2% в 50-летнем возрасте до 30% у тех, кому за 75.
- Курение является единственным фактором риска, значимость которого подтвердилась в исследованиях. Курение, по разным источникам, увеличивает риск ВМД от 2 до 6 раз у курящих по сравнению с никогда не курившими. По всей видимости, степень связанного с курением риска зависит от дозы: при увеличении количества пачка-лет риск развития ВМД повышается. Прекращение курения сочеталось со снижением риска ВМД. Предполагается, что курение вызывает повторяющееся окислительное повреждение тканей (в частности, наружного слоя сетчатки), снижает уровень антиоксидантов в крови на фоне снижения хориоидального кровотока. Как следствие, это приводит к токсическому поражению пигментного эпителия сетчатки (ПЭС).
- Семейный анамнез и генетические факторы. Риск развития поздней стадии дегенерации желтого пятна составляет 50% для людей, которые имеют родственников с ВМД, против 12% для людей, которые не имеют родственников с макулярной дегенерацией. Генетические факторы рассматриваются как один из ключевых предикторов ВМД и продолжают изучаться. На сегодняшний день доказана взаимосвязь заболевания с генными дефектами белков системы комплемента CFH, CFB и C3, а исследователи из Саутгемптонского университета сообщили об открытии шести мутаций гена SERPING1, которые связаны с макулодистрофией. Кроме того, в настоящее время продолжаются исследования генетической предрасположенности развития ВМД (в частности, идентифицированы ответственные гены ARMD1 [1q25-q31], FBLN6 [1q24-q25], ARMD3 [14q32.1], HTRAI1).
- Женский пол - преобладающий в структуре заболеваемости, причем у женщин старше 75 лет ВМД встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин. В целом заболеваемость женщин больше в связи с большей средней продолжительностью их жизни. Кроме того, преобладающее поражение женщин в постменопаузе объясняют утратой защитного действия эстрогенов, направленного против генерализованного атеросклероза. При этом доказательств благоприятного воздействия гормонозаместительной терапии получено не было.
- Существует четкая связь между ВМД и артериальной гипертензией, а также атеросклеротическим поражением сосудов (особенно сонных артерий), уровнем холестерина в крови, сахарным диабетом, избыточной массой тела. По некоторым исследованиям, развитию болезни способствует диета с высоким содержанием насыщенных жиров.
- Низкая концентрация антиоксидантов в сыворотке крови.
- Имеются указания на возможную связь между избыточной инсоляцией и возрастным поражением макулы. Возможность повреждающего воздействия на макулу солнечного света (особенно синей части спектра) признается не всеми исследователями. Однако доказано, что высокие энергии видимого света (от англ. High Energy Visible, HEV) могут способствовать развитию ВМД.
- К одному из факторов, вызывающих развитие влажной макулодистрофии, относится цитомегаловирус человека. Так, у пациентов с неоваскулярной формой ВМД в исследованиях было выявлено повышение титра антител к цитомегаловирусу человека, что дало основание предположить роль хронической цитомегаловирусной инфекции в повышенной выработке фактора эндотелиального роста сосудов (от англ. Vascular endothelial growth factor, VEGF) активизированными системой комплемента макрофагами.
Патогенез
C возрастом между слоем пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и мембраной Бруха (пограничной между ПЭС и хориоидеей) возникают очаговые отложения липофусцина (гликолипопротеинового матрикса), называемые друзами. Друзы накапливаются вследствие нарушения проницаемости данных структур, ухудшения снабжения их питательными веществами и замедления выведения из них продуктов метаболизма. В настоящее время доказано, что в основе развития ВМД (и прежде всего друз) лежит локальное воспаление, патофизиологические механизмы которого сходны с процессом образования атеросклеротических бляшек. Избыточные отложения друз повреждают ПЭС, и сопутствующая хроническая воспалительная реакция приводит к ишемии тканей и возникновению либо крупных участков атрофии сетчатки, либо экспрессии белков VEGF с развитием неоваскуляризации. В конечном итоге формируется участок географической атрофии либо обширный субретинальный фиброзный рубец. Данные процессы сопровождаются выраженным расстройством функций макулы с резким снижением центрального зрения.
В динамике друзы могут подвергаться следующим изменениям:
- твердые друзы могут увеличиваться в размерах и превращаться в мягкие,
- мягкие друзы также могут увеличиваться, образуя сливные друзы (аваскулярные отслойки ПЭ),
- внутри друз могут формироваться кальцификаты,
- возможен спонтанный регресс друз с прогрессированием заболевания до поздней стадии.
Таким образом, ВМД - хронический дегенеративный (дистрофический) процесс в ПЭС, мембране Бруха и хориокапиллярном слое. Как известно, ПЭС представляет собой полифункциональную клеточную систему, выполняющую целый ряд важных функций. В частности, ПЭС участвует в формировании внешнего гематоретинального барьера, поглощении избыточных квантов света, фагоцитозе отработанных дисков фоторецепторов (каждый пигментоцит ежесуточно фагоцитирует 2000-4000 отработанных дисков) с последующим восстановлением мембраны фоторецепторов, а также синтезе и накоплении витамина А (ретинола), антиоксидантной защите тканей от свободных радикалов и других токсинов. Нарушение эвакуации продуктов распада, которые в норме проходят через мембрану Бруха и удаляются хориокапиллярами, приводит к образованию больших молекулярных цепочек, которые не распознаются ферментами клеток пигментного эпителия, не распадаются и накапливаются с возрастом, образуя друзы (содержащие липофусцин). Липофусцин ("пигмент старости") представляет собой округлые желтоватые гранулы с коричневым оттенком, окруженные липидными мембранами и обладающие аутофлюоресценцией. В свою очередь, липофусциновые гранулы и ассоциированный с ними ретинил-ретинилиден этаноламин фототоксичны, так как способны под воздействием света генерировать активные формы кислорода, провоцируя перекисное окисление липидов. Сетчатка же очень чувствительна к повреждениям, связанным с процессами окисления, что обусловлено постоянным высоким потреблением ею кислорода при почти непрерывном воздействии света.
Пигменты, содержащиеся в желтом пятне (во внутренних слоях сетчатки), и относящиеся к каротиноидам, играют роль естественных солнцезащитных очков: они абсорбирует коротковолновую часть синего света, участвуя таким образом в антиоксидантной защите макулы. Этот пигмент, состоящий из лютеина и зеаксантина, служит высокоэффективным ингибитором свободных радикалов. Зеаксантин присутствует только в макуле, лютеин распределен по всей сетчатке. В настоящее время есть работы, которые показывают, что низкое содержание каротиноидов в фовеа может быть фактором риска возникновения ВМД.
С возрастом также увеличивается толщина мембраны Бруха, снижается ее проницаемость для белков сыворотки крови и для липидов (фосфолипидов и нейтральных жиров). Увеличение липидных отложений снижает концентрацию факторов роста, необходимую для поддержания нормальной структуры хориокапилляров. Плотность хориокапиллярной сети снижается, ухудшается снабжение клеток ПЭС кислородом. Такие изменения приводят к увеличению продукции факторов роста и матричных металлопротеиназ. Факторы роста (VEGF-A и PIGF) способствуют патологическому росту новообразованных сосудов, а металлопротеиназы вызывают появление дефектов в мембране Бруха. Таким образом, ВМД начинается с сухой формы, то есть с изменений в ПЭС и с появления твердых друз. На более поздней стадии появляются мягкие друзы, затем они превращаются в сливные. Прогрессирующее поражение ПЭС приводит к атрофическим изменениям в нейроэпителии сетчатки и хориокапиллярах. При появлении дефектов в мембране Бруха неоваскуляризация распространяется под пигментный эпителий и нейросенсорную сетчатку. Как правило, это сопровождается отеком сетчатки, скоплением жидкости в субретинальном пространстве, субретинальными кровоизлияниями и кровоизлияниями в ткань сетчатки (иногда и в стекловидное тело).
В дальнейшем, при наступлении поздней фазы, развитие ВМД может идти двумя путями.
- Первый путь - географическая атрофия, относительно медленно прогрессирующий процесс. При увеличении количества и размеров друз, расширении зоны диспигментации происходит гибель клеток ПЭ, наружной нейросенсорной сетчатки и нарушение хориоидального кровообращения, что приводит к истончению хориоидеи и полной атрофии слоя хориокапилляров, таким образом, замыкая порочный круг.
- Второй путь - формирование хориоидальной неоваскуляризации (СНМ), которая приводит к быстрой и необратимой потере центрального зрения. Хориоидальная неоваскуляризация является результатом дисбаланса между фактором роста сосудов (VEGF) и фактором, подавляющим рост сосудов (PEDF), который возникает вследствие оксидативного стресса. Нарушение проницаемости слоя хориокапилляров, происходящее на стадии друз, ведет к ухудшению снабжения слоев сетчатки питательными веществами и недостаточному удалению продуктов метаболизма. Вследствие этого развивается ишемия тканей, вызывающая продукцию фактора VEGF и рост новообразованных сосудов. На первом этапе сосуды формируются на границе ПЭС и слоя хориокапилляров, затем могут перфорировать ПЭС, внедряясь в субретинальное пространство. Экссудация жидкости через сосудистую стенку, кровоизлияния из новообразованных сосудов приводят к экссудативной и геморрагической отслойке ПЭС и нейроэпителия, вызывая гибель фоторецепторов.
Хотя патогенез формирования сухой формы ВМД до конца не изучен, современные достижения молекулярной генетики, ангиографические, гистологические исследования помогают понять механизм развития процесса. Атрофические очаги могут развиваться после экссудативно-геморрагической отслойки нейроэпителия или без нее. В последнем случае предполагается, что растущие друзы стекловидной пластинки давят на пигментный эпителий, вследствие чего происходит его истончение, исчезает пигмент, а между друзами происходит его гиперплазия.
Одновременно в области друзы определяется истончение мембраны Бруха, в некоторых случаях с кальцификацией ее эластической и коллагеновой порций. В хориокапиллярном слое происходит утолщение и гиалинизация стромальной ткани. Крупные хориодальные сосуды остаются интактными. Таким образом, формируются очаги атрофии пигментного эпителия и хориокапиллярного слоя.
Классификация
Различные взгляды на патогенез заболевания и появление новых диагностических методов обуславливают наличие нескольких вариантов классификаций ВМД (D. Gass (1965), Л.А. Кацнельсон (1973), Ю.А. Иванишко (2006), Балашевич Л.И. (2011) и др). В практической офтальмологии принято разделять ВМД на сухую и влажную формы. Сухая форма включает в себя такие проявления, как друзы, диспигментация, атрофия ПЭС, слоя хориокапилляров, географическая атрофия. Влажная форма подразумевает наличие хориоидальной неоваскуляризации и связанных с ней экссудативных и геморрагических осложнений, таких как отслойка ПЭС и/или нейроэпителия.
В 1995 году была принята международная классификация ВМД, в соответствии с которой ВМД делится на ранние (возрастная макулопатия) и поздние формы (возрастная макулярная дегенерация). Ранние формы подразумевают наличие друз, гипер- или гипопигментации. Поздние формы делят на географическую атрофию и хориоидальную неоваскуляризацию в различных ее проявлениях.
Наиболее удобной для практического применения на данный момент является классификация ВМД, предложенная проф. Л. И. Балашевичем с соавторами в 2011 г.. Данная классификация учитывает как традиционное деление ВМД на сухую и влажную формы, так и стадийность и различные варианты каждой из форм в соответствии с современными представлениями о патогенезе ВМД.
- Сухая (или неэкссудативная, предисциформная) форма ВМД — для нее характерно появление друзв макулярной зоне сетчатки, дефекты ПЭС, перераспределение пигмента, атрофия ПЭС и хориокапиллярного слоя.
Диспигментация (гипо- и гиперпигментация) макулы выглядит как участки разрежения пигмента, сочетающиеся с вкраплением мелких темно-коричневых частиц, и обычно не приводит к явному снижению зрительных функций. Она связана с изменениями, происходящими в ПЭС: пролиферацией клеток этого слоя, накоплением в них меланина или миграцией меланинсодержащих клеток в субретинальное пространство. Фокальная гиперпигментация расценивается как фактор значительного риска появления хориоидальной (субретинальной) неоваскуляризации (СНМ). Локальная гипопигментация часто соответствует расположению друз, так как слой ПЭС над ними истончается. Однако локальная гипопигментация может определяться и атрофией клеток ПЭС, не зависящей от друз, или снижением содержания в клетках меланина. По мере прогрессирования патологического процесса диспигментация может переходить в географическую атрофию ПЭС. Это поздняя форма сухой ВМД, проявляющаяся наличием четко очерченных зон депигментации с хорошо различимыми крупными хориоидальными сосудами (напоминающими континент в океане). При географической атрофии, помимо ПЭС, страдают наружные слои сетчатки и хориокапиллярный слой в этой зоне. При ФАГ зоны атрофии формируют дефект по типу "окна", и уже в раннюю фазу ясно видна хориоидальная флюоресценция ввиду отсутствия пигмента в соответствующих зонах ПЭС без накопления и пропотевания. Географическая атрофия может быть не только самостоятельным проявлением ВМД, но и следствием исчезновения мягких друз, уплощения очага отслойки ПЭС, а также может даже возникать в результате регресса очага СНМ. - Влажная (или экссудативная, дисциформная) форма ВМД:
- преимущественно классическая хориоидальная неоваскуляризация — клинически проявляется как пигментированная или красноватая структура под ПЭС, нередко ей сопутствуют субретинальные кровоизлияния. При ФАГ новообразованные субретинальные сосуды заполняются раньше, чем сосуды сетчатки (в преартериальную фазу) с пропотеванием под отслоенную нейросенсорную сетчатку. Ретинальные геморрагии могут частично экранировать СНМ.
- минимально классическая хориоидальная неоваскуляризация;
- скрытая хориоидальная неоваскуляризация без классического компонента —подозревают при очаговом рассеивании пигмента с одновременным утолщением сетчатки, не имеющим четких границ. При ФАГ постепенно (через 2-5 мин после инъекции), становится видимой "крапчатая" флюоресценция, степень которой возрастает при присоединении пропотевания (без явного его источника). Отмечают также скопление красителя в субретинальном пространстве, не имеющее четких границ.
- предполагаемая хориоидальная неоваскуляризация;
- ретинальная ангиоматозная пролиферация —имеет 3 стадии: интраретинальная неоваскуляризация,субретинальная неоваскуляризация и фиброваскулярная отслойка ПЭС, ретино-хориоидальный анастомоз. Для неё характерны демографический профиль (более старший возраст, европеоидная раса), всегда экстрафовеолярная локализация первичного очага поражения ("бескапиллярная" зона), частые интра- и преретинальные геморрагии с последующим формированием СНМ (без характерной гиперпигментации) и серозной отслойкой ПЭС. При РАП формируется ретино-хориоидальный анастомоз, то есть ретинальный сосуд расширяется, следует вглубь сетчатки и оканчивается в субретинальном пространстве новообразованными сосудами.
- идиопатическая полиповидная хориоидоваскулопатия —это рецидивирующие двусторонние серозно-геморрагические отслойки ПЭС (признак "лассо" по ОКТ - атипичный характер ПЭС с волнистым профилем). Характерно появление во внутренних слоях хориоидеи сети расширенных хориоидальных сосудов со множественными аневризматически заканчивающимися отростками, что придает изменениям полиповидный вид (чаще встречается у женщин негроидной расы). Наиболее часто проявляется в перипапиллярной зоне, однако нередка макулярная локализация процесса. При офтальмоскопии проявляется друзоподобными проминирующими фокусами, нередко с участками отслойки ПЭС, геморрагиями и твердыми экссудатами.
Серозная (экссудативная) отслойка ПЭС представляет собой скопление жидкости между мембраной Бруха и ПЭС и чаще всего выявляется при наличии друз и других проявлений ВМД (в том числе и при СНМ). Размеры ее могут быть различными. В отличие от серозной отслойки нейроэпителия, отслойка ПЭС имеет, по данным оптической когерентной томографии (ОКТ), вид купола с пологими склонами. Острота зрения может оставаться достаточно высокой, но нередко происходит сдвиг рефракции в сторону гиперметропии. По данным ФАГ, для отслойки ПЭС характерно быстрое равномерное и стойкое накопление флуоресцеина с ранней (артериальной) фазы вплоть до фазы рециркуляции без пропотевания. Отслойка нейроэпителия нередко сопутствует отслойке ПЭС. По мере прогрессирования патологического процесса могут произойти уплощение очага с формированием географической атрофии или же разрыв ПЭС с формированием СНМ.
Для хориоидальной (субретинальной) неоваскуляризации (СНМ) характерно прорастание новообразованных сосудов через дефекты мембраны Бруха под ПЭС или под нейроэпителий. При этом патологическая проницаемость новообразованных сосудов приводит к пропотеванию жидкости, скоплению ее в субретинальных пространствах и к формированию отека сетчатки. Неоваскуляризация может приводить к появлению субретинальных и интраретинальных геморрагий. При этом возникают значительные нарушения зрительных функций. При СНМ серозная отслойка ПЭС может сочетаться с его геморрагической отслойкой.
По локализации хориоидальная неоваскуляризация классифицируется в зависимости от расположения относительно фовеальной аваскулярной зоны
- Субфовеальная - 0 мкм —находится под центром фовеолы в бессосудистой зоне
- Юкстафовеальная - СНМ либо зона кровоизлияния находится в пределах 1-199 мкм от центра фовеальной бессосудистой зоны
- Экстрафовеальная - край СНМ, зона блокады флюоресценции пигментом и/или кровоизлиянием находятся на расстоянии ≥200 мкм от центра фовеальной бессосудистой зоны
Классификация по AREDS
- Отсутствие ВМД (категория 1 AREDS) - контрольная группа в исследовании AREDS, отсутствие или небольшое количество мелких друз (диаметр < 63 микрон) с 5-летним риском развития поздней стадии 1,3%.
- Ранняя стадия ВМД (категория 2 AREDS) - множественные мелкие друзы, небольшое число друз среднего размера (диаметр от 63 до 124 микрон) или начальные изменения пигментного эпителия сетчатки с 5-летним риском развития поздней стадии 18%.
- Промежуточная стадия ВМД (категория 3 AREDS) - множество друз среднего размера, по крайней мере, одна большая друза(диаметр ≥ 125 микрон) или географическая атрофия, не затрагивающая центральной ямки.
- Поздняя стадия ВМД (категория 4 AREDS) характеризуется одним или несколькими из следующих признаков (при отсутствии других причин) с 5-летним риском развития поздней стадии на парном глазу 22%:
- Географическая атрофия ПЭС и хориокапиллярного слоя в области центральной ямки сетчатки.
- Неоваскулярная макулопатия:
- хороидальная неоваскуляризация (ХНВ);
- серозная и/или геморрагическая отслойка нейроэпителия или ПЭС;
- твердые экссудаты (вторичный признак, формирующийся вследствие постоянного просачивания из какого-либо источника);
- субретинальная фиброваскулярная пролиферация и фиброваскулярная пролиферация под ПЭС;
- дисковидный рубец.
Исходом неоваскулярной ВМД является формирование участка фиброза макулы, при обследовании определяемого как дисковидный (дисциформный) рубец. Исследованиями последних лет доказана возможность перехода ВМД из одной формы в другую (развитие неоваскуляризации при ГА или исход ХНВ в атрофию), что ранее считалось невозможным.
Клиническая картина
Пациенты с начальными проявлениями сухой формы ВМД могут жаловаться на затуманивание, постепенное ухудшение центрального зрения, затруднения при чтении, особенно в условиях пониженной освещенности, снижение контрастной чувствительности, умеренно выраженные метаморфопсии. В то же время, в некоторых случаях начальные формы ВМД могут не вызывать никаких жалоб и быть случайными находками при осмотре глазного дна.
Основным офтальмоскопическим признаком сухой формы ВМД являются друзы. Друзы выглядят как отдельные желтые включения под пигментным эпителием сетчатки. Твердые друзы представляют собой мелкие, изолированные друг от друга включения округлой формы с четкими границами. Мягкие друзы выглядят как желтые включения более крупного размера со слабо различимыми границами и склонностью к слиянию. Наличие в макулярной зоне единичных мелких твердых друз диаметром менее 63 мкм, как правило, бессимптомно и встречается у многих людей. Данное обстоятельство не считается достаточным основанием для постановки диагноза ВМД, однако должно служить поводом для настороженности и динамического наблюдения с целью своевременного выявления прогрессирования процесса.
Сухая форма ВМД встречается в 80-90% от всех случаев ВМД. Ухудшение зрения обычно начинает проявляться на ранней стадии ВМД, которая офтальмоскопически характеризуется наличием множественных мелких друз, а также небольшого количества друз среднего размера (диаметр 63-125 мкм) в сочетании с изменениями пигментного эпителия сетчатки в виде гипер- и гипопигментации. Появление метаморфопсий связано с увеличением размера друз, появлением мягких и сливных друз, что соответствует промежуточной стадии ВМД (множество друз среднего размера и, по крайней мере, одна большая друза диаметром 125 мкм).В поле зрения отмечаются центральные и парацентральные скотомы, которые иногда предшествуют появлению видимой атрофии. При флюоресцентной ангиографии отмечаются исчезновение хориокапиллярного слоя, зоны гиперфлюоресценции, соответствующие участкам атрофии пигментного эпителия, и гипофлюоресценция в местах его гиперплазии.
Дифференциальную диагностику проводят с центральным ареолярным хороидозом Сорсби. Эти заболевания имеют схожую офтальмоскопическую картину глазного дна и наследственный характер с аутосомно-доминантньм типом передачи, однако хороидальный склероз Сорсби развивается в более раннем возрасте (20-30 лет), в его клинической картине отсутствуют доминантные друзы.
Схожая картина глазного дна может наблюдаться и при многофокусном хориоретините, в частности токсоплазмозной этиологии, отличительными признаками которого являются одностороннее поражение, различная локализация очагов на глазном дне, воспалительная клеточная реакция в стекловидном теле.
Промежуточной стадии ВМД соответствует также развитие географической атрофии, не затрагивающей центральную ямку. Факторами риска прогрессирования сухой формы ВМД считаются число друз более 5, размер более 63 мкм, сливной характер друз и наличие гиперпигментации. Участки географической атрофии выглядят как четко очерченные округлые области атрофии ПЭС с утратой хориокапилляров и истончением хориоидеи, сквозь которые, с течением времени, становятся видны крупные хориоидальные сосуды.
С вовлечением в атрофический процесс фовеолярной зоны происходит значительное и необратимое снижение остроты зрения. Данные проявления соответствуют поздней стадии сухой формы ВМД.
Первыми симптомами влажной формы ВМД, возникающей в результате формирования СНМ, могут быть метаморфопсии, положительная скотома и «затуманивание» центрального зрении. Без лечения хориоидальная неоваскуляризация быстро прогрессирует, при этом прогноз для зрения очень неблагоприятный.
Экссудативная отслойка пигментного эпителия возникает в результате разобщения его с мембраной Бруха и представляет собой слегка проминирующий очаг округлой, овальной или подковообразной формы. Она лучше определяется при офтальмоскопии в отраженном свете. Наиболее частая локализация - в макулярной и парамакулярной зоне. На флюоресцентной ангиограмме серозная жидкость в области экссудативной отслойки пигментного эпителия рано прокрашивается флюоресцеином, обусловливая очаг гиперфлюоресценции с четкими границами.Отслойка пигментного эпителия может существовать длительное время без динамики и спонтанно исчезать или увеличиваться. При этом наиболее частыми жалобами больных являются появление сероватого пятна перед глазом, метаморфопсии, микропсии, иногда фотопсии. Зрительные функции нарушаются незначительно, могут выявляться относительные скотомы в поле зрения. В некоторых случаях отслойка пигментного эпителия протекает бессимптомно. Осложнением ее является разрыв пигментного эпителия, возникающий спонтанно или вследствие лазерной коагуляции. При этом острота зрения значительно снижается.
Экссудативная отслойка нейроэпителия не имеет четких границ и возникает вследствие нарушения барьерной функции пигментного эпителия.Больные жалуются назатуманивание центрального зрения, искажения и изменение формы предметов. Острота зрения снижается более значительно, чем при отслойке пигментного эпителия, и может колебаться в течение дня. В поле зрения появляются относительные и абсолютные скотомы. На флюоресцентной ангиограмме при отслойке нейроэпителия в отличие от отслойки пигментного эпителия наблюдается медленное прокрашивание транссудата и отсутствие четких границ.
Развитие субретинальной неоваскулярной мембраны, скрытой под экссудатом, не всегда удается диагностировать, однако существует ряд офтальмоскопических симптомов, на основании которых можно предположить неоваскуляризацию, в частности изменение цвета отслоившегося нейроэпителия (грязно-серый или слегка зеленоватый оттенок), появление перифокальных геморрагии и отложение твердого экссудата. Большую роль в диагностике субретинальной неоваскуляризации играет флюоресцентная ангиография, которая позволяет наблюдать эволюцию хороидальной неоваскуляризации. Для ее ранней диагностики важное значение имеет ангиография с индоцианином зеленым, позволяющая снять экранирующий эффект пигментного эпителия и наблюдать хороидальные изменения. Субретинальная неоваскулярная мембрана определяется в ранних фазах в виде кружева или колеса велосипеда. На флюоресцентной ангиограмме виден классический кружевной фон хороидальных вновьобразованных сосудов. На поздних фазах в области неоваскуляризации отмечается длительная яркая экстравазальная гиперфлюоресценция.
По локализации различают СНМ I типа расположенную под пигментным эпителием, и II типа выходящую в субретинальное пространство. СНМ I типа определяется как серовато зеленый или пурпурно-желтый слегка приподнятый очаг. СНМ II типа может проявляться в виде субретинального ореола или пигментированного очага. Также для СНМ характерно появление признаков, связанных с экссудацией жидкости: серозная отслойка сетчатки, макулярный отек, отложения твердых экссудатов. В дальнейшем СНМ может осложняться геморрагической отслойкой пигментного и нейроэпителия, субретинальными кровоизлияниями, которые в итоге организуются в субретинальный (дисковидный) рубец, что сопровождается необратимой выраженной потерей центрального зрения.Это конечная стадия развития СНМ, офтальмоскопически проявляющаяся в виде дисковидного очага сepo-белого цвета, часто с отложением пигмента. От размера и локализации очага зависит сохранность зрительных функций
Разрыв новообразованных сосудов приводит к субпигментным, суб- и преретинальным кровоизлияниям. В редких случаях возможен прорыв кровоизлияния в стекловидное тело с развитием гемофтальма. В дальнейшем наблюдается организация крови и экссудата с разрастанием фиброзной ткани и образованием рубца.
Офтальмоскопически виден дисковидный проминирующийжелтоватый очаг, сетчатка над ним кистовидно изменена. Часто по краю рубца формируется вторичная экссудативно-геморрагаческая отслойка неироэпителия и процесс распространяется по площади.
Дифференциальная диагностика
Экссудативная отслойка пигментного эпителия может являться симптомом не только макулярной дегенерации связанной с возрастом, но и центральной серозной хориопатии (ЦСХ), а также наблюдаться при центральных воспалительных процессах. Отличие состоит в том, что для ЦСХ характерен более молодой возраст пациентов (чаще болеют мужчины), благоприятный исход с восстановлением зрительных функции и рецидивирующее течение заболевания, тогда как макулярная дегенерация, связанная с возрастом, характеризуется неуклонно прогрессирующим течением и наличием доминантных друз или других дистрофических изменении, связанных с возрастом, на парном глазу.
Дифференциальная диагностика с центральным воспалительным процессом основана на более молодом возрасте больных, наличии воспалительной клеточной реакции в стекловидном теле и отсутствии изменении на парном глазу.
Обширные дистрофические изменения, сопровождающиеся экссудативной отслойкой нейроэпителия, массивными экссудативными отложениями и геморрагиями с проминенцией в стекловидное тело, могут представлять собой картину псевдотумора. В этих случаях эхография, флуоресцентная ангиография и отсутствие изменений на парном глазу позволяют установить правильный диагноз.
Диагностика
Диагностический алгоритм при ВМД включает определение остроты зрения, проведение биомикроскопии (для выявления других возможных причин появления симптоматики, например возрастной катаракты), офтальмоскопии (в том числе на щелевой лампе с использованием асферических линз, а также линз Гольдмана, Майнстера и других после расширения зрачка кратковременно действующими мидриатиками), периметрии. Можно рекомендовать также исследование цветоощущения (монокулярно), тест Амслера. Важными исследованиями при ВМД считаются оптическая когерентная томография сетчатки, флюоресцентная (ФАГ) или ангиография с индоцианином зеленым. Электрофизиологические исследования (ганцфельд-электроретинография, ритмическая электроретинография, паттерн-электроретинография, мультифокальная электроретинография) также показаны при ВМД для оценки функционального состояния пораженной сетчатки.
При сборе анамнеза необходимо учитывать жалобы пациента на снижение остроты зрения, наличие "пятна" перед глазом, трудности при чтении, особенно в условиях пониженной освещенности (иногда больные замечают выпадение отдельных букв при беглом чтении), искажение линий (метаморфопсии). Для ХНВ характерны жалобы на резкое снижение зрения и метаморфопсии. Важно обратить внимание на длительность проявлений симптоматики, односторонний или двусторонний характер поражения, наличие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и обменных нарушений, курение, наследственность.
Из лабораторных исследований рекомендуется биохимический анализ крови с определением липидного спектра, сахара крови.
По данным флюоресцентной ангиографии хориоидальная неоваскуляризация может быть:
- Классическая - характеризуется ажурными четкими очертаниями, проявляющимися в самых ранних фазах прохождения красителя, в поздних фазах отмечается постепенное просачивание флуоресцина в субретинальное пространство вокруг ХНВ
- Скрытая (или оккультная) - имеет менее четкие очертания, в ранние фазы ангиографии границы четко не прослеживаются, в поздние - имеется диффузное или мультифокальное просачивание.
В чистом виде данные разновидности ХНВ встречаются редко, в большинстве случаев имеет место преимущественно классическая или преимущественно скрытая ХНВ.
На основании происхождения ХНВ также можно классифицировать как:
- ХНВ 1 типа (сосуды берут начало из сосудистой оболочки и остаются под ретинальным ПЭ)
- ХНВ 2 типа (происходят из сосудистой оболочки, но прорываются через ретинальный ПЭ и располагаются над ним)
- ХНВ 3 типа (ретинальная ангиоматозная пролиферация (РАП)) происходит из артерий сетчатки и, прорастая в сторону сосудистой оболочки, формируют ретино-хориоидальный анастомоз)
Оптическая когерентная томография сетчатки - новый неинвазивный метод, позволяющий получать изображение оптических срезов сетчатки с помощью сканирующего лазерного луча. Метод используется для диагностики, динамического наблюдения и оценки эффективности лечения разных форм ВМД. ОКТ позволяет: оценить состояние всех слоев сетчатки, определить степень выраженности повреждения ПЭС, высоту и площадь макулярного отека; отметить структурные характеристики отека (кистозные изменения, отслойка нейроэпителия); выявить наличие неоваскулярной мембраны; выявить наличие эпиретинального фиброза; определить положение задней гиалоидной мембраны стекловидного тела; наблюдать за эффективностью лечения СНМ и макулярного отека; провести дифференциальную диагностику с другими заболеваниями сетчатки. ОКТ рекомендуют проводить при первом обращении, в последующем: для оценки динамики - с интервалом 6 мес при сухой макулодистрофии, каждый месяц - при СНМ первые полгода заболевания; затем - в зависимости от изменений на сетчатке.
Новые возможности в визуализации сосудистой оболочки стали доступны с развитием технологии «углубленного» сканирования (EDI – Enhanced Depth Imaging) с использованием спектральных оптических томографов. Возможность проникать за ретинальный пигментный эпителий (РПЭ) и визуализировать сосудистую оболочку открывает новые границы в понимании патогенеза заболеваний заднего отрезка глаза. При наличии субмакулярной неоваскулярной мембраны толщина хороидеи в среднем равняется 234,2±47,7 мкм при эмметропической рефракции и 184,3±56,5 мкм при миопической рефракции. Учитывая эти показатели, следует с особым вниманием относиться к снижению толщины хориоидеи парного глаза, так как повышается риск формирования СНМ. Парные глаза этих пациентов следует наблюдать не реже 1 раза в 1-3 мес., что даст возможность выявить СНМ на ранних этапах ее формирования и позволит назначить своевременную терапию, а также сохранить высокие зрительные функции.
ОКТ-характеристика патогномоничных признаков ВМД
- Твердые друзы - мелкие, четко дифференцируемые, гиперрефлективные, однородные образования, без снижения рефлективности в центре; вызывают незначительную элевацию ПЭС, наружных сегментов фоторецепторов и слоя IS/OS; могут давать легкую вертикальную тень на позадилежащие слои.
- Мягкие друзы - более крупные образования с четкими границами, округлым верхним контуром; в центре, как правило, имеют несколько меньшую рефлективность, чем у границ; визуализируется мембрана Бруха; элевация ПЭС, наружных сегментов фоторецепторов и слоя IS/OS более выраженная, возможна деформация наружного ядерного и сетчатого слоев.
- Сливные друзы - еще более крупные конгломераты, образованные при слиянии мягких друз, имеют более плоский неровный, волнообразный верхний контур. Могут достигать больших размеров как по площади, так и по высоте.
В некоторых случаях при слиянии большого количества друз образуется друзеноидная отслойка ПЭС.
Атрофия пигментного эпителия - истончение пигментного эпителия в сочетании с деструкцией наружных слоев сетчатки вплоть до полной их потери; резкое истончение нейроэпителия в зоне атрофии. Признаками атрофии ПЭС на ОКТ являются
- истончение или полная потеря ПЭС. На месте ПЭС визуализируется тонкая линия мембраны Бруха;
- истончение или полное отсутствие наружного ядерного слоя (в наиболее тяжелых случаях);
- непосредственный контакт наружного плексиформного слоя с мембраной Бруха;
- относительное повышение рефлективности слоя хориокапилляров позади участка атрофии за счет нарушения светопоглощающей функции ПЭС.
ОКТ-ангиография служит современным неинвазивным методом визуализации микрососудистого русла в офтальмологии, расширяющим возможности ОКТ за счет способности дифференцировать кровеносные сосуды от окружающих тканей по всей глубине сканирования без использования контрастного вещества. Визуализация сосудистого русла сетчатки и хориоидеи основана на регистрации движения крови в просвете сосуда и представляется в виде карт сосудистых структур в том слое сетчатки, пигментного эпителия или хориоидеи, который исследуется. Применение ОКТ-ангиографии при ВМД позволяет выявить изменения не только площади неоваскулярного комплекса, но и плотности, толщины новообразованных сосудов и характера их ветвления, дифференцировать классический и скрытый типы СНМ, оценить динамику площади неоваскулярного комплекса в процессе анти-VEGF-терапии. Однако ангиоОКТ при диагностике ВМД играет роль вспомогательного исследования и не заменяет ФАГ.
Интраретинальные отложения - визуализируются в виде гиперрефлективных образований, обычно не связанных с ПЭС. Отложения могут быть расположены кпереди от ПЭС, рядом с ПЭС или же непосредственно в толще ПЭС. В отличие от друз, интраретинальные отложения не связаны с мембраной Бруха и чаще всего представляют собой липофусциновые гранулы различного размера. Отложения могут также распространяться во внутренние слои нейроэпителия, вызывая их деструкцию.
Экссудативная отслойка пигментного эпителия - куполообразное образование с четким ровным гиперрефлективным контуром, который соответствует ПЭС. Содержимое, как правило, гипо- или арефлективное. Визуализируется мембрана Бруха в виде тонкой слаборефлективной линии. Характерный признак: прикрепление ПЭС к мембране Бруха на границе зоны отслойки происходит под углом более 45°.
Экссудативная отслойка нейроэпителия - скопление гипо- или арефлективногосодержимого, представляющего собой серозную жидкость, пропотевающую из неполноценных новообразованных сосудов под нейроэпителий. Контур наружных слоев нейроэпителия над жидкостью может быть неровным и нечетким. Характерный признак: прикрепление нейроэпителия к ПЭС на границе зоны отслойки происходит под углом менее 30°.
Хориоидальная неоваскулярная мембрана - визуализируется на ОКТ в случае, если СНМ относится ко II типу, т.е. является преимущественно классической. Классическая субретинальная СНМ имеет вид среднерефлективного образования с нечеткими границами, расположенного между ПЭС и нейроэпителием. Как правило, окружена арефлективным или гипорефлективным содержимым экссудативной природы. Характерными ОКТ-признаками классической хориоидальной неоваскуляризации являются:
- увеличение толщины сетчатки в области фовеа, деформация или исчезновение фовеального углубления;
- интраретинальная жидкость в виде кистозных полостей и/или геморрагические включения;
- наличие неоднородного среднерефлективного образования с нечеткими границами, расположенного между нейроэпителием и ПЭС;
- экссудативная отслойка нейроэпителия.
Скрытая хориоидальная неоваскуляризация (СНМ I типа, субпигментноэпителиальная, оккультная, скрытая) непосредственно на ОКТ не видна, но ее наличие в 98% случаев сопровождается более или менее выраженной отслойкой ПЭС, под которой в ряде случаев визуализируется умеренно среднерефлективное содержимое. Для более достоверного отграничения классической и скрытой СНМ рекомендуется использовать ФАГ и ОКТА, позволяющую точно определить, на уровне какого слоя находится СНМ.
Электроретинография
Для изучения характера функциональных изменений сетчатки при различных стадиях макулярной дегенерации, связанной с возрастом, и контроля за прогрессированием процесса наибольшее значение имеют результаты электроретинографии и (при ранней диагностике) электроокулографии.
Изменения электроокулограммы (ЭОГ) объясняются вовлечением в патологический процесс более значительной части пигментного эпителия сетчатки, чем определяется офтальмоскопически. Однако G.A. Fishman (1976) наблюдал нормальную ЭОГ у большого числа больных с макулярной дегенерацией, связанной с возрастом, что позволило ему предположить локальность изменений при этом виде патологии.
- Ранние изменения зрительных функций у больных с ВМД можно выявить при использовании психофизических методов исследования темновой адаптации, световой, цветовой и контрастной чувствительности сетчатки.
- Ранние изменения в поле зрения устанавливают с помощью решетки Амслера путем исследования пространственной контрастной чувствительности.
- Изменения в поле зрения могут являться первым симптомом скопления субретинальной жидкости в макулярной области.Искажение предметов, затуманивание зрения, затруднения при чтении - наиболее частые признаки заболевания.
- Цветовое зрение обычно не изменено до тех пор, пока фовеа интактна. Красно-зеленая дихромазия отмечается уже в ранних стадиях заболевания, а изменения чувствительности в зелено-голубой части спектра - в развитой стадии процесса. Однако эти изменения цветоощущения не являются специфичными для макулярной дегенерации, связанной с возрастом.
- Изменения топографии контрастной чувствительности и снижение on/off-активности колбочковой системы на стимулы светлее фона выявляют уже в ранней стадии заболевания.
Электроретинографические методы исследования включают анализ общей, макулярной и ритмической электроретинограммы (ЭРГ, МЭРГ и РЭРГ) и ЭРГ на реверсивные шахматные паттерны (паттерн-ЭРГ). Показано также, что наряду с ЭОГ для ранней диагностики изменений в пигментном эпителии сетчатки информативна регистрация с-волны ЭРГ.
Патологическую ЭОГ выявляют у большинства пациентов уже в ранних стадиях заболевания, в то время как общая ЭРГ в течение длительного периода времени сохраняется на уровне нижней границы возрастной нормыили регистрируется слегка субнормальной. Более выраженное снижение волн ЭРГ обнаруживают у лиц пожилого возраста, у которых заболевание наблюдалось в течение многих лет.
Как правило, ЭРГ нормальна в стадии доминантных друз. Ранее А.Е. Kril и В.А. Klein (1965) выявили субнормальный характер а- и b-волн ЭРГ у больных с доминантными друзами, однако ими было установлено восстановление амплитуды волн ЭРГ в процессе темновой адаптации, что свидетельствует о сохранности функции скотопической системы в начальных стадиях ВМД.
Согласно результатам ЭРГ, функциональные нарушения в наружных и внутренних слоях сетчатки в большей степени выражены в развитых и далеко зашедших стадиях макулярной дегенерации, связанной с возрастом, при дисциформных формах дистрофии типа Кунта-Юниуса, отслойке пигментного эпителия, когда b-волна ЭРГ имеет субнормальный характер. При этом на глазном дне больных отмечают атрофические изменения в хороикапиллярном слое и пигментном эпителии, выраженные склеротические изменения сосудов сетчатки, которые, не являясь патогномоничным признаком ВМД, также могут быть причиной субнормального характера ЭРГ, обусловленной метаболическими нарушениями в сетчатке. В литературе также описаны случаи, когда регистрировали резко патологические ЭРГ и ЭОГ, что объясняется отмечающимися при ВМД старыми окклюзионными поражениями венозного русла, дисциформной отслойкой пигментного эпителия, диабетической ретинопатией, генерализованной гипопигментацией и "географической" атрофией пигментного эпителия.
Также следует иметь в виду, что степень изменений амплитуды общей ЭРГ зависит от используемой интенсивности стимула и значительные отклонения биопотенциалов от нормы обнаруживают при вспышках света меньшей яркости. Повышение чувствительности электроретинографии в выявлении тонких функциональных нарушений в сетчатке при умеренной интенсивности световой стимуляции было использовано для получения электроретинографической характеристики различных стадий макулярной дегенерации, связанной с возрастом. Достоверные отличия амплитуды b-волны общей ЭРГ от нижней границы нормальных значений установлены только в развитых и далеко зашедших стадиях заболевания. Однако у 43 % больных с начальной стадией ВМД (неэкссудативная форма) выявлено угнетение а-волны ЭРГ, величина которой не превышала 80 % от нижней нормы, а у 70 % - угнетение высокочастотной РЭРГ на стимуляцию с частотой 40 Гц.
Макулярная ЭРГ (МЭРГ) имеет наибольшее диагностическое значение при обследовании пациентов с макулярной дегенерацией, связанной с возрастом, так как этот функциональный тест отражает активность нейронов колбочковой системы макулярной области, в связи с чем степень изменений МЭРГ зависит от характера структурных и метаболических нарушений в центральном отделе сетчатки. Она практически не изменяется при друзах и начальной форме хориоретинальных изменений, однако по мере развития заболевания МЭРГ прогрессивно снижается, что отражает более сложные деструктивные процессы в макулярной области сетчатки.
Высокочастотная ритмическая ЭРГ (РЭРГ) является суммарной активностью всей колбочковой системы сетчатки, не отражая непосредственно электрогенез ее центрального отдела, однако при умеренной интенсивности стимулирующего света (15-20 кд/м2) вклад активности макулярной области существенно увеличивается (до 25 % от амплитуды суммарного ритмического ответа), увеличивая диагностические возможности РЭРГ. Степень угнетения РЭРГ при неэкссудативных формах ВМД меньше, чем МЭРГ, но она резко возрастает при дисциформной и экссудативно-геморрагической формах заболевания. Более того, в ранних стадиях AMD отек макулярной области часто сопровождается нормальной или супернормальной МЭРГ. При этом амплитуда высокочастотной РЭРГ снижена более чем в 2 раза по сравнению с нижней границей нормальных значений.
Паттерн-реверсивная ЭРГ - менее распространенный метод диагностики ВМД. Ее используют для объективной оценки ретинальной остроты зрения (РОЗ), в частности для контроля за эффективностью лазерной коагуляции субфовеальных неоваскулярных мембран и прогрессированием макулярной дегенерации, связанной с возрастом. Оценку РОЗ осуществляют путем расчета отношения логарифма пространственной частоты стимула (размера шахматной ячейки) к амплитуде паттерн-ЭРГ.
Лечение
Цели проводимой терапии:
- достижение стабилизации патологического процесса, а не улучшение зpeния - при наличии СНМ;
- предупреждение осложнений (при сухой форме - появление СНМ, при влажной - возникновение кровоизлияний различной локализации, усиление отека сетчатки и т.д.);
- предупреждение выраженной потери зрения, приводящей к инвалидизации;
- сохранение остроты зрения, позволяющей пациенту себя самостоятельно обслуживать, - при далеко зашедшей патологии.
При сухой форме ВМД применяют препараты для улучшения регионарного кровообращения (винпоцетин по 5 мг 3 раза в сутки внутрь курсами по 2 мес, пентоксифиллин по 100 мг 3 раза в сутки внутрь курсами по 1-2 мес, гинкго двулопастного листьев экстракт по 1 таблетке 3 раза в сутки внутрь курсами по 2 мес). Однако сегодня их использование отходит на второй план, так как теорию недостаточности кровообращения как главного этиопатогенетического фактора развития ВМД многие авторы ставят под сомнение. При этой форме ВМД применяют также и стимулирующую терапию. Возможно использование препаратов с другим механизмом действия - например, пептидных биорегуляторов и, в частности, полипептидов сетчатки глаз скота (ретиналамин).
Как указывалось выше, воздействие солнечного света способствует появлению свободных радикалов, полиненасыщенных жирных кислот в наружных слоях сетчатки, в ПЭС и мембране Бруха. В связи с этим были предприняты попытки уменьшить воздействие окислительногостресса путем введения в рацион пациентов биологически активных добавок к пище, содержащих антиоксиданты: каротиноиды, витамины, лютеин, цинк, медь. К наиболее хорошо изученным антиоксидантам относятся витамины С и Е, бетакаротен, каротиноиды (лютеин и зеаксантин), полифенолы. Внимание специалистов привлек также цинк, который входит в структуру ключевого фермента первой линии антиоксидантной защиты - цинк, медь-зависимой cупероксиддисмутазы (Cu,Zn-СОД). Супероксиддисмутаза катализирует дисмутацию супероксида в кислород и пероксид водорода, тормозя образование опасного для тканей глаза пероксинитрита (в том числе в ПЭС). Растительные каротиноиды (лютеин и зеаксантин) накапливаются в желтом пятне, блокируют вредное воздействие ультрафиолетовой части света. Они действуют как сильные антиоксиданты, блокируя действие свободных радикалов, которые повреждают ткани глаза и способствуют снижению зрения. Витамины С и Е считаются самыми распространенными антиоксидантами, которые усиливают и дополняют действие друг друга, защищая ткани глаза от повреждения, способствуя восстановлению зрительных пигментов (родопсин и др.) палочек и колбочек, отвечающих за нормальное свето- и цветовосприятие. Также они укрепляют стенки и повышают эластичность кровеносных сосудов, в том числе сосудов глазного дна. Участвуют в тканевом дыхании и других процессах клеточного обмена. Обладают нейропротекторным действием. Цинк, медь, селен - необходимые микроэлементы для поддержания функции зрения, также оказывают антиоксидантное действие, компенсируют неблагоприятное влияние окружающей среды. Они способствуют улучшению питания глазного дна и поддерживают функциональное состояние зрительных нервов.
Так, результаты рандомизированного исследования AREDS по использованию различных пищевых добавок показывают положительные эффекты на темпы прогрессирования ВМД - замедление на 25% - от применения высоких доз антиоксидантов (витамины C, E, β-каротин и цинк), уменьшение вероятности снижения зрения (3 строк) на 19%.
Примером такой биологически активной добавки может служить Ретинорм содержащий 10 мг лютеина, 2 мг зеаксантина, 500 мг витамина С, 150 мг витамина Е, 100 мкг селена, 25 мг цинка и 2 мг меди (медь и цинк - в форме аспарагинатов, что обеспечивает высокую биодоступность микроэлементов). Состав Ретинормаразработан на основе формулы AREDS2 - крупнейшего клинического мультицентрового исследования, проведенного под эгидой Национального института глаза США (6 лет - 4203 пациента с ВМД, 82 медицинских центра), подтвердившего положительное влияние лютеина (10 мг) и зеаксантина (2 мг) в сочетании с высокими дозами витаминов С (500 мг) и Е (268 мг), микроэлементов (цинк 25 мг и медь 2 мг) на снижение прогрессирования ВМД. Прием лютеина/зеаксантина приводил к снижению риска неоваскуляризации на 11% и развития поздних стадий ВМД на 10%. При замене β-каротина в формуле AREDS на лютеин + зеаксантин наблюдалось дополнительное снижение риска развития поздних стадий ВМД с 34 до 30%, а также был снят вопрос онконастороженности у курильщиков (β-каротин - канцероген и не рекомендован для приема курящим) в сравнении с результатами AREDS.
В настоящее время для лазерной стимуляции сетчатки чаще используют гелий-неоновый лазер с длиной волны излучения 632 нм, гелий-кадмиевый лазер (441 нм) и инфракрасное лазерное излучение (1,3 мкм). Считается, что лазерная стимуляция сетчатки показана при всех проявлениях неэкссудативной формы ВМД, за исключением ретинальных друз. Особенно показана лазерная коагуляция мягких сливных друз, расположенных билатерально, при которых чаще всего развивается хороидальная неоваскуляризация. Однако, несмотря на то что после лазерной коагуляции уменьшается количество друз и они уплощаются, по данным литературы, в 3 % случаев через 5-11 мес после лазерной коагуляции развивается хороидальная неоваскуляризация.
Более эффективна лазерная коагуляция сетчатки в терапии экссудативной и экссудативно-гемморагической стадий ВМД. Ее применяютдля уменьшения отека макулярной области, разрушения субретинальной неоваскулярной мембраны, отграничения или "закрытия" экссудативных отслоек пигментного эпителия.
Основной принцип лазерной коагуляции при этих патологических состояниях - неприкосновенность фовеа; проводить лазерную коагуляцию в этой зоне можно лишь в тех случаях, когда сохранно экстрафовеальное зрение и облучение макулы позволит приостановить дистрофический процесс. Для проведения коагуляции центральной зоны используют аргоновые, криптоновые и диодные лазеры. По мнению Л.А. Кацнельсона и соавт. (1990), лазерную коагуляцию в этой зоне целесообразнее проводить с помощью криптонового красного источника с длиной волны излучения 647 нм, так как оно абсорбируется в слое пигментного эпителия при минимальном повреждении сетчатки.
Сроки лазерного воздействия определяются состоянием зрительных функций и характером изменений в макуле. В случае появления экссудации и нарушения зрения целесообразно провести флюоресцентную ангиографию и, при наличии показаний, лазерную коагуляцию. При экссудативной отслойке ретинального пигментного эпителия (РПЭ) в макулярной зоне проводят барьерную лазерную коагуляцию в виде "подковы", открытой в сторону папилломакулярного пучка. Экссудативную отслойку пигментного эпителия вне макулярной области "закрывают" коагулятами полностью. При распространенной экссудативной отслойке нейроэпителия требуется проведение "решетчатой" лазерной коагуляции в центральной зоне сетчатки. При наличии хороидальной или субретинальной неоваскулярной мембраны рекомендуется полное закрытие патологического очага лазеркоакулятами III степени. При этом необходимо учитывать локализацию неоваскулярной мембраны и ее удаленность от аваскулярной зоны.
Прогноз эффективности лазерной хирургии ухудшается при сочетании отслойки РПЭ с локальной хороидальной неоваскуляризацией, особенно при ее локализации непосредственно под участком отслоенного РПЭ. В то же время при парапапиллярном расположении хороидальной неоваскуляризации часто достигают наилучших анатомических и клинических результатов.
В последние годы получены также обнадеживающие результаты применения диодных лазеров и фотодинамической терапии с целью коагуляции хороидальных неоваскулярных мембран, а также радиотерапии в низких дозах для лечения субфовеальной неоваскуляризации.
Медикаментозное лечение хориоидальной (субретинальной) неоваскуляризации
Эффективным методом лечения неоваскулярной ВМД служит применение ингибиторов фактора роста новообразованных сосудов - препаратов анти-VEGF. В России для лечения СНМ к настоящему времени разрешено использовать два препарата - афлиберцепт и ранибизумаб. Учитывая тот факт, что VEGF - это основной фактор, стимулирующий субретинальную неоваскуляризацию при влажной форме ВМД, антиангиогенная терапия стала важнейшим элементом ее лечения, так как считается патогенетически ориентированной и безопасной. Ингибиторы VEGF демонстрируют лучшие исходы в отношении остроты зрения по сравнению с другими методами лечения и стали лекарственными средствами первого выбора в лечении неоваскулярной ВМД. Как показано результатами целого ряда клинических исследований, перспективы терапии напрямую зависят как от своевременного ее начала (чем раньше начато лечение, тем лучше результат; терапевтическое окно для начала лечения - до 12 мес от дебюта заболевания), так и от обязательного мониторинга. Для оценки эффективности и своевременного выявления потребности в повторной терапии необходим ежемесячный мониторинг (по инструкции рекомендованы 3 последовательные ежемесячные инъекции с последующим введением препарата "по потребности"), обязательно включающий визометрию и ОКТ макулы.
При влажной форме ВМД для уменьшения отека можно использовать субконъюнктивальные и ретробульбарные инъекции глюкокортикоидов (дексаметазон по 0,5 мл, триамцинолон по 1,0 мл 10 инъекций)и в виде субконъюнктивальных инъекций, ацетазоламид внутрь (по 250 мг 1 раз в сутки утром за полчаса до еды 3 дня, затем после 3-дневного перерыва курс можно повторить), а также интравитреальное введение имплантата с пролонгированным дексаметазоном.
Лазерное лечение субретинальной неоваскуляризации
В некоторых ситуациях методом выбора служат лазерные методики, цель которых - уменьшение риска дальнейшего снижения остроты зрения у пациента. Для этого субретинальную неоваскулярную мембрану полностью разрушают в пределах здоровых тканей, нанося интенсивные сливные коагуляты. Аргоновая лазеркоагуляция может применяться для разрушения "классических" экстрафовеолярно расположенных СНМ, снижая вероятность их распространения на фовеолу и серьезной потери зрения. Для расположенных юкстафовеально субретинальных мембран рекомендуют использовать криптоновый красный лазер. При субфовеолярно расположенных мембранах используется фотодинамическая терапия. Вмешательство следует проводить по результатам ФАГ. Использование методики ограничивается незначительной распространенностью названных локализаций СНМ (13-26%), значительным повреждающим эффектом и высоким риском рецидивирования мембраны.
Транспупиллярная термотерапия - низкоэнергетическое лазерное воздействие (энергия волн инфракрасной части спектра длиной 810 нм), предложенное для биостимулирующего воздействия на скрытые СНМ (с минимальным классическим компонентом) центральной локализации. Однако широкое внедрение метода оказалось невозможным ввиду кратковременности лечебного эффекта, риска осложнений (геморрагии, разрыв ПЭС, окклюзия сосудов сетчатки, прогрессирование фиброза и т.д.) и значительного количества противопоказаний (классический компонент СНМ, предшествующие лазеркоагуляции, отслойка ПЭС и др.). Транспупиллярная термотерапия может применяться в случаях, при которых практически не отмечается положительного эффекта от фотодинамической терапии (ФДТ). Однако при использовании транспупиллярной термотерапии отмечают частые осложнения, связанные в первую очередь с передозировкой лазерной энергии (в норме воздействие должно быть подпороговым): описаны инфаркты в макулярной зоне, окклюзия сосудов сетчатки, разрывы ПЭС, субретинальные кровоизлияния и атрофические очаги в хориоидее. Отмечали также развитие катаракты и формирование задних синехий.
Низкоэнергетическая аргонлазерная коагуляция друз с целью профилактики прогрессирования заболевания и развития СНМ изучалась в 1990-е годы (Choroidal Neovascularization Prevention Trial). Метод относительно безопасен и дает хорошие ближайшие результаты, однако в отдаленном периоде высока вероятность развития субретинальных неоваскулярных мембран в зонах воздействия лазера. В настоящее время метод активно не применяется.
Фотодинамическая терапия
Это способ избирательного воздействия на СНМ излучения диодного лазера с длиной волны 689 нм (длительность 83 с). Предварительно производится внутривенное введение фотосенситивного вещества вертепорфин - 6 мг/кг массы тела в течение 5 мин, которое избирательно накапливается в эндотелии новообразованных сосудов, вызывая их тромбоз и облитерацию. Таким образом, излучение лазера селективно повреждает ткань-мишень, не воздействуя на окружающие структуры, что приводит к окклюзии сосудов и замедлению прогрессирования СНМ. Поскольку после окклюзии сосудов может происходить реканализация, пациентам требуется в среднем 5-6 сеансов ФДТ (больше половины из них выполняются в течение 1 года после начала лечения).
Доказана эффективность ФДТ при классических и преимущественно классических СНМ (в том числе субфовеолярной локализации) площадью до 5400 мкм. При персистенции активности СНМ процедуры повторяют каждые 3 мес. Перспективы применения ФДТ при размерах мембраны 5400 мкм, исходной остроте зрения <0,1, cкрытых и минимально классических СНМ сомнительны. На сегодняшний день ФДТ чаще рассматривается не как самостоятельный способ лечения, а как дополнение к более эффективной терапии ингибиторами ангиогенеза. В России данный вид терапии практически не используется. В последнее время ФДТ реже применяют в тех странах, где разрешено интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза.
Хирургическое лечение хориоидальной (субретинальной) неоваскуляризации
Субмакулярная хирургия, транслокация макулы, пересадка хориоидеи, пересадка клеток ПЭС и другие методики также не получили широкого распространения. Это связано с их значительной технической сложностью, риском серьезных осложнений и невысокими функциональными исходами (острота зрения в отдаленном периоде после даже успешно проведенного вмешательства редко превышает 0,1).
При удалении субретинальных неоваскулярных мембран сначала проводят витрэктомию по стандартной методике, затем парамакулярно, с височной стороны выполняют ретинотомию. Через ретинотомическое отверстие вводят сбалансированный физиологический раствор, чтобы отслоить сетчатку. После этого при помощи горизонтально изогнутой пики выполняют мобилизацию мембраны и мембрану удаляют, заводя через ретинотомию горизонтально изогнутый пинцет. Возникающее кровотечение останавливают, приподнимая флакон инфузионным раствором и повышая тем самым внутриглазное давление (ВГД). Производят частичную замену жидкости на воздух. В послеоперационном периоде пациент должен соблюдать вынужденное положение лицом вниз до полного рассасывания пузыря воздуха. Такие вмешательства позволяют уменьшить метаморфопсии, обеспечивают более постоянную эксцентричную фиксацию, что часто расценивается пациентами как субъективное улучшение зрения. Основной недостаток - отсутствие улучшения остроты зрения в результате вмешательства (в большинстве случаев после операции она не превышает 0,1).
Разработаны методики удаления массивных субретинальных кровоизлияний посредством их эвакуации через ретинотомические отверстия.
Выполняют также хирургические вмешательства по транслокации макулы. Основная идея такого вмешательства состоит в том, чтобы сместить нейроэпителий фовеальной зоны сетчатки, расположенный над СНМ, так, чтобы в новом положении под ним находились неизмененный ПЭС и хориокапиллярный слой. Для этого сначала выполняют субтотальную витрэктомию, а затем полностью или частично отслаивают сетчатку. Операция может быть выполнена с проведением ретинотомии по всей окружности (360°) с последующим поворотом или смещением сетчатки, а также путем формирования складок (то есть укорочения) склеры. Затем сетчатку "закрепляют" в новом положении при помощи эндолазера, а неоваскулярную мембрану разрушают при помощи лазеркоагуляции. Производят пневморетинопексию, после чего пациент должен соблюдать вынужденное положение (лицом вниз) в течение суток. При вмешательствах по транслокации макулы возможен целый ряд осложнений: пролиферативная витреоретинопатия (19% случаев), отслойка сетчатки (12-23%), формирование макулярного отверстия (9%), а также осложнения, встречающиеся при проведении витрэктомии по другим показаниям. При этом может произойти утрата не только центрального, но и периферического зрения. В настоящее время широкого применения эта методика не нашла.
О перспективах лечения
Трансплантация ретинального пигментного эпителия
В последние годы предпринимают попытки осуществления трансплантации РПЭ в экспериментальных условиях в качестве альтернативного или дополнительного метода лечения макулярной дегенерации, связанной с возрастом. Если еще 15 лет назад проведение пересадки ретинальной ткани казалось невозможным, то сегодня ее успешно выполняют на животных в нескольких экспериментальных лабораториях в разных странах.
Имеется также опыт трансплантации клеток РПЭ более чем у 20 пациентов с ВМД. Кроме того, у такого же числа больных с пигментным ретинитом проведена трансплантация нейрональных клеток сетчатки.
При экссудативной форме ВМД после удаления субретинальных неоваскулярных мембран применяют локальные трансплантаты (так называемые бляшки - patch), а при "сухой" форме - малые трансплантаты (или Wok-бляшки) и суспензию клеток РПЭ.
Показано, что время выживания фетальных человеческих аллотрансплантатов в субретинальном пространстве зависит от размера и характеристики самого трансплантата, его ретинальной локализации, локальных условий (степени экссудации), при которых производят операцию. Малые экстрафовеальные трансплантаты при неэкссудативных формах ВМД выживают длительное время (годы). Однако большинство других трансплантатов, особенно при дисциформной стадии, не выживает, что, как полагают, является следствием их отторжения организмом.
Таким образом, главным направлением будущих исследований в этой области является развитие методов, предотвращающих отторжение лоскута и иммунологическую реакцию несовместимости пересаженной ткани. По мнению P. Gouras и группы американских исследователей из Колумбийского университета (1998), для успешного проведения трансплантации необходимы два основных условия.
- Первое - улучшение хирургической техники с целью предотвращения или минимизации любой воспалительной реакции на участке трансплантата, поскольку воспаление провоцирует иммунные реакции, и широкое применение электронно-контролируемых методов "микроинъекций", позволяющих создавать условия, необходимые для отслоения пузырька нейрональной сетчатки, внутри которого должен размещаться трансплантат. Большое значение имеет также качество трансплантата. N.S. Bhatt и соавт. (1996) полагают, что наиболее тонким, прецизионным подходом в трансплантации является введение в субретинальное пространство клеток фетального человеческого РПЭ, культивированных на коллагеновом субстрате. По мнению D. BenEzra (1996), для минимизации воспалительной реакции предпочтительнее использовать не суспензию клеток РПЭ, а локальный пласт эмбрионального РПЭ. Кроме того, он предполагает, чтобольшие потенциальные возможности имеет клиническое использование эпидермального фактора роста в связи с его значительной и специфической активностью как стимулятора пролиферации клеток РПЭ. В этой связи L.V. Del Priore и соавт. (1996) акцентируют внимание на цитокинах, которые могут быть ответственны за ауторегуляцию пролиферации клеток пигментного эпителия.
-
Второе условие, определяющее успех трансплантационной хирургии, по мнению P. Gouras (1998), состоит в развитии методов, которые подавляют отторжение трансплантируемой ткани. Уже предпринимают попытки систематизировать методы иммуносупрессии, применяемые при лечении ВМД, которые в настоящее время являются стандартными при трансплантации органов: применение циклоспорина, азатиоприна и стероидов. При этих условиях устойчивость лоскута РПЭ к отторжению увеличивается более чем на 1 нед. Авторами сделан вывод о необходимости выработки в экспериментах на животных минимальных доз, необходимых для достижения адекватной иммуносупрессии, чтобы предотвратить отторжение аллотранспантата РПЭ.
Учитывая новизну метода, все хирургические процедуры, проводимые у человека, следует рассматривать как экспериментальные, поэтому необходимо оценить возможность проведения более умеренной иммуносупрессии у пожилых пациентов с ВМД. В настоящее время на экспериментальной модели (кролик) изучают эффективность медленного освобождения капсул циклоспорина-А, которые, будучи размещенными в витреальной камере, должны создавать локальную, а не генерализованную иммуносупрессию. Проблема состоит в том, чтобы обеспечить действительно медленное освобождение циклоспорина-А, поскольку ускоренное освобождение капсул вызывает некоторое повреждение фоторецепторов, что не способствует успеху трансплантации.
Несмотря на возрастающий клинический опыт пересадок РПЭ, вопрос о том, могут ли аллотрансплантаты пигментного эпителия реально влиять на течение связанной с возрастом макулярной дегенерации, остается неясным. Предполагается, что возможность хирургического лечения этого заболевания станет очевидной, если будет достигнута успешная реконструкция монослоя здорового РПЭ (хотя бы в области аллотрансплантата) через все слои в макуле, что в свою очередь требует совершенствования субфовеальной хирургической техники.
Несомненно также, что для сохранения целостности клеток потребуется испытание и модификация техники их "доставки". До сих пор еще остается неизвестным, будет ли хорошо функционировать здоровый монослой, помещенный на поверхность атрофичного слоя РПЭ хозяина: как целостный бислой или мультислой пигментного эпителия. Как показано в исследованиях на обезьянах, мультислой трансплантированного РПЭ человеческого плода, т.е. ксенотрансплантат, может поддерживать некоторые наружные сегменты палочек и колбочек по крайней мере в течение 6 мес.
На сегодняшний день одной из перспективных методик лечения тяжелых форм возрастной макулярной дегенерации (ВМД) является трансплантация ретинального пигментного эпителия (РПЭ) в виде суспензии клеток или хориоидально-пигментного комплекса (ХПК). Более современным подходом является создание 3D-сфероидов РПЭ для последующей субретинальной трансплантации. Сфероид – это конгломерат клеток, собирающихся под силой собственной тяжести и объединенных между собой межклеточными связями. 3D-сфероиды имеют диаметр несколько сотен микрометров (200-700), что могло бы позволить инъецировать их под сетчатку с помощью современного микроинвазивного инструментария, быстро оседают в жидкости, а также, прикрепившись к плоской поверхности, проявляют эффект спраудинга (распространения) слоя клеток вокруг себя. Однако трансплантация РПЭ в форме 3D-сфероидов требует проведения доклинических исследований. Традиционной моделью для офтальмологических исследований являются кролики.
Стандартный состав питательной среды (DMEM/F12, FBS, L-глутамин и раствор антибиотиков) является приемлемым для культивирования кроличьего РПЭ. 3D-сфероиды РПЭ, доставленные субретинально по предложенной технологии, проявляют выраженные адгезивные свойства к сосудистой оболочке.
Генная инженерия
В последнее время выполняются исследования по трансдукции культивированного фетального РПЭ человека с помощью ретровируса (антивируса), который внедряет в эти клетки два гена: ген, продуцирующий зеленый флуоресцентный белок (ЗФБ), и ген, продуцирующий эндостатин или ангиостатин (потенциальные антинеоваскулярные факторы).
ЗФБ полезен в эксперименте, так как позволяет видеть трансплантаты в живой сетчатке неинвазивным способом в процессе использования сканирующего лазерного офтальмоскопа (аргоновый лазер 488 нм через флюоресцентный барьерный фильтр). Подобным способом можно проследить отторжение ксенотрансилантата в сетчатке in vivo и сравнить действие капсул циклоспорина-А медленного освобождения и плацебо.
Ген эндостатина полезен для предотвращения неоваскуляризации, но из-за существующей реакции отторжения он пока не может активно использоваться ни для алло-, ни для ксенотрансплантатов. Однако есть надежда на решение данной проблемы в ближайшем будущем.
Другая стратегия в использовании генной инженерии клеток для борьбы с неоваскуляризацией, разрабатываемая в Колумбийском университете (США), состоит в попытке трансдукции вируса в пигментный эпителий радужки пациента, полученный путем простой иридэктомии. Пигментный эпителий радужки может быть культивирован, трансдуцирован с последующей экспрессией гена in vitro и затем трансплантирован в субмакулярное пространство в непосредственной близости к области неоваскуляризации. Такие аллотрансплантаты должны, по мнению P. Gouras, выживать неограниченно долгое время и локально освобождать эндостатин для подавления неоваскуляризации. Существуют также гены-контролеры, добавление которых к вирусной конструкции позволит "включать" и "выключать" экспрессию эндостатина с помощью антибиотика.
Полагают, что подобная стратегия лечения неоваскуляризации является перспективной и многообещающей. Один из ее недостатков - относительная длительность процедуры выращивания и трансдукции достаточного количества пигментного эпителия радужки in vitro (2-3 нед), в то время как в большинстве случаев процесс неоваскуляризации требует быстрого вмешательства. Однако для временного подавления неоваскуляризации в этот промежуток времени предлагается применение других методов терапии, таких, как фотодинамическая.