Интравитреальные инъекции

• История вопроса
• Препараты и показания к ИВИ
• Методика интравитреальных инъекций
• Осложнения интравитреальных инъекций

Из известных способов введения лекарственных веществ для доставки их к тканям глаза наибольшая концентрация создается при интравитреальной инъекции (ИВИ). Так, в стекловидном теле остается до 51,4%, а в сетчатку и сосудистую оболочку проникает до 13,2% введенной дозы. При других способах введения (субконъюнктивальном и субтеноновом) в стекловидное тело, сетчатку и сосудистую оболочку проникает не более 5,3% введенной дозы.

Данная операция является достаточно безопасной, повысить ее безопасность может соблюдение простых правил асептики, техники манипуляций, организации наблюдения за пациентом после операции. Техника ИВИ является относительно простой, вместе с тем, вследствие проникновения в стекловидную камеру, ИВИ можно отнести к «полостным» вмешательствам.

При интравитреальном введении лекарственное вещество попадает в ретроцилиарные цистерны стекловидного тела. В случае сохранной структуры стекловидного тела оно через 8 ч-2 суток достигает задних его отделов, а затем сосудистой оболочки и сетчатки. Это позволяет поддерживать концентрацию лекарственного препарата в течение более длительного времени по сравнению с другими путями доставки, а также снижает возможные побочные системные эффекты ввиду меньшей дозы и количества вещества, которое выводится из глаза и попадает в системный кровоток. 

История вопроса

Первое упоминание в доступной литературе об ИВИ относится к 1911 году. Именно тогда J. Ohm описал введение газа в стекловидную камеру (через место дренажа субретинальной жидкости в 7 мм от лимба) с целью тампонады сетчатки. ИВИ лекарственных препаратов стала применяться с появлением антибиотиков. Пенициллин вводили в 1940-х либо путем ИВИ, либо непосредственно через рану после удаления внутриглазного инородного тела. Однако в итоге предпочтение в лечении эндофтальмитов было отдано субконъюнктивальному и системному применению пенициллина.

Следующий период активного развития метода интравитреального введения лекарственных средств связан с разработкой безопасного доступа в стекловидную камеру через плоскую часть цилиарного тела и формированием понятия гематоофтальмический барьер (ГОБ). Введение лекарства непосредственно к патологическому очагу и наличие ГОБ позволяют значительно снизить дозу, необходимую для создания терапевтической концентрации в тканях глаза и уменьшить системные побочные эффекты от применения препарата. Это привело к расширению спектра лекарственных веществ и показаний к ИВИ.

В 1970-х годах проведены исследования по токсичности и эффективности антибиотиков и противовоспалительных средств, что позволило внедрить их ИВИ в клиническую практику в лечении эндофтальмитов. Тогда же проведены исследования по интравитреальному применению антинеопластических средств для лечения пролиферативной витреоретинопатии (ПВР). В 1980–1990-х годах исследована эффективность и токсичность некоторых антивирусных препаратов, фармакокинетика протеолитических ферментов, произошло внедрение в клиническую практику ИВИ проурокиназы, тканевого активатора плазминогена и ганцикловира; в 2000-х - триамцинолона.

Определение роли сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в патогенезе интраокулярной неоваскуляризации послужило толчком к разработке технологии антиVEGF-терапии. Применение ингибиторов VEGF оказалось значительно эффективнее в лечении таких заболеваний сетчатки, ранее неизбежно приводивших к инвалидности по зрению, как неоваскулярная форма возрастной макулярной дегенерации, миопическая хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ), посттромботическая отечная макулопатия, диабетическая отечная макулопатия (ДМО) и др.. Технология антиVEGF-терапии основана на ИВИ ингибиторов VEGF. В связи с этим в последние годы наблюдается значительный рост количества выполняемых ИВИ и связанных с ними исследований.

Препараты и показания к ИВИ

Антибиотики В настоящее время ИВИ антибиотиков применяется для лечения бактериальных эндофтальмитов. В лечении острого послеоперационного эндофтальмита ванкомицин (1 мг) в комбинации с любым цефалоспорином третьего поколения (Цефтриаксон (2 мг), Цефтазидим (2 мг), Моксолактам (2 мг)) или Амикацином (0,4 мг) рекомендуется в качестве эмпирической терапии.

Противогрибковые средства Частота грибковых эндофтальмитов колеблется от 3 до 13% Наиболее часто вызываются грибами рода Candida и Aspergillus. В лечении грибковых эндофтальмитов и ретинитов нашли применение Амфотерицин В, Вориконазол.

Противовирусные средства ИВИ противовирусных средств применяются для лечения вирусных ретинитов. Ганцикловир (2000–5000 мкг), Цидофовир (10–20 мкг), Фоскарнет (1000–2400 мкг) рекомендуются для лечения цитомегаловирусного ретинита, а Ацикловир (240 мкг) в лечении острого некроза сетчатки, вызванного Herpes simplex.

Нестероидные противовоспалительные средства В экспериментах показана эффективность ИВИ нестероидных противовоспалительных средств в лечении ПВР (Напроксен в сочетании с 5-фторурацилом), ХНВ (Диклофенак), увеитов, включая болезнь Бехчета (Этанерсепт,  Адалимумаб).

Кортикостероиды Триамцинолон и дексаметазон методом ИВИ применяются после витреоретинальной хирургии, в сочетании с ингибиторами ангиогенеза при ХНВ, в качестве монотерапии ХНВ и послеоперационного макулярного отека, для лечения ДМО и посттромботического макулярного отека, для подавления ПВР.

Иммуномодуляторы Комбинация системного и интравитреального применения Циклоспорина А подавляет увеит, вызванный Herpes simplex. Для лечения хронического неинфекционного увеита и ХНВ в эксперименте рассматривается Рапамицин.

АнтиVEGF-препараты Выпускается ряд препаратов данной группы: Макуджен, Луцентис, Авастин, Эйлеа и др.. Макуген — в настоящее время вышел из широкого употребления в связи с тем, что эффект от его применения значительно уступает эффективности Луцентиса и Авастина. Авастин широко применяется off-label для лечения экссудативных макулопатий. На 1-й и 2-й стадиях находятся испытания VEGF ловушки (VEGF trap или Regeneron, (Tarrytown, NY)) и ингибитора трансляции VEGF-РНК Bavasiranib или Cand5 (Acuity Pharmaceuticals, Philadelphia, PA).

Антинеопластические средства В клинической практике как дополнительная терапия внутриглазной лимфомы используется ИВИ метотрексата. Ритуксимаб в эксперименте и в клинике использован для лечения глазных проявлений первичной лимфомы ЦНС.

Ферменты В клинической практике достаточно широко используются современные тромболитики - проурокиназа и тканевой активатор плазминогена. Первым препаратом, разрешенным для интравитреального введения в РФ, является препарат рекомбинантной проурокиназы «Гемаза», которая успешно применяется интравитреально в лечении посттравматического, диабетического гемофтальма, тромбоза центральной вены сетчатки, субретинальных кровоизлияний. Так же активно для ИВИ используются препараты тканевого активатора плазминогена.

Методика интравитреальных инъекций

ИВИ - хирургическая манипуляция перфорации фиброзной капсулы в области плоской части цилиарного тела инъекционной иглой. Тем самым основным моментом воздействия является нарушение целостности фиброзной капсулы с проникновением внутрь стерильной стекловидной камеры хирургического инструмента - инъекционной иглы (предпочтительно 30 или 32 Ga). Это позволяет определить ИВИ как полостное хирургическое воздействие, требующее соблюдения соответствующих условий до, во время и после вмешательства.

ИВИ должна выполняться подготовленным врачом-офтальмологом в условиях строгой асептики, нельзя проводить ИВИ на обоих глазах в один день.

Предоперационный период Информирование пациентов включает цель ИВИ, описание операции, риски, возможность повторных ИВИ, альтернативное лечение, используемые препараты, возможность снижения зрения после операции, меры профилактики инфекции, производимые пациентом, заканчивается подписанием информированного согласия на выполнение ИВИ. Уточнение при сборе анамнеза и обследовании наличия аллергий, глаукомы, приема антикоагулянтов (наличие глаукомы и хорошо сбалансированная антикоагулянтная терапия не являются противопоказанием к ИВИ). На сегодняшний день нет каких-либо систематических научных доказательств преимущества антибиотиков до операции, но многими докторами рекомедуются инстилляции антибиотика широкого спектра за 3 дня до и 3 дня после ИВВ, наряду с каплями, снижающими ВГД.

Требования к помещению для ИВИ ненамного отличаются от требований к полноценной операционной, поэтому мы считаем наиболее правильно проводить ИВИ в условиях штатной операционной. Это обусловлено требованиями максимального соблюдения правил асептики-антисептики для профилактики наиболее грозных осложнений инфекционной природы. Необходимо использование операционного микроскопа с расположением пациента на офтальмохирургическом операционном столе, что обеспечивает большее удобство при выполнении микроманипуляций. 

Техника ИВИ Инъекцию выполняют под местной эпибульбарной анестезией (ксилокаин, маркаин, инокаин) путем 3-4- кратного закапывания с интервалом 1 мин. Обязательна обработка операционного поля по стандартной методике. Обязательна санация конъюнктивальной полости закапыванием 5%-го повидон-йода в конъюнктивальный мешок с экспозицией 3 минуты и последующим промыванием 0,9%-м физиологическим раствором, что является доказанным методом для уменьшения риска послеоперационных эндофтальмитов. Использование векорасширителя обеспечивает удобство и безопасность проведения инъекции. Склеропункцию выполняют в одном из «косых» меридианов в 3,5 мм от лимба (разметка склерометром). Прямых меридианов необходимо избегать для предотвращения повреждения цилиарных артерий и развития геморрагических осложнений. Пациента просят посмотреть в направлении, противоположном меридиану предполагаемого прокола фиброзной капсулы. Далее глазное яблоко фиксируют с помощью пинцета за эписклеру для его иммобилизации и профилактики осложнений.

Выполнение склеропункции возможно в двух вариантах: прямой и с формированием тоннельной склеростомы. При прямой склеропункции прокол склеры в проекции плоской части цилиарного тела производится иглой 30 Ga, ориентированной перпендикулярно склере, выполняется впрыскивание препарата и последующее извлечение иглы. Для формирования тоннельной склеростомы офтальмохирург осуществляет прокол конъюнктивы, сдвигает ее к месту склеропункции на 2–3 мм и под углом 30º выполняет первое «колено» склеростомы на 1/3–1/2 глубины. Длина этой части склеростомы должна быть 0,5–1 мм. Второе «колено» создается путем ротации иглы в перпендикулярное по отношению к плоскости склеры положение с последующим сквозным ее проколом. Иглу вводят на всю глубину для обеспечения визуального контроля через зрачок положения ее кончика. Производят введение инъецируемого вещества. Иглу извлекают одним движением. Созданная по такой методике склеростома, как правило, самогерметизируется, предотвращая рефлюкс стекловидного тела и снижая возможность инфицирования. Операция завершается введением под конъюнктиву дексаметазона и антибиотика.

Послеоперационный период Немедленно после проведения ИВИ необходимо проверить наличие светоощущения для исключения окклюзии центральной артерии сетчатки. В случае необходимости проверить уровень внутриглазного давления через 30 минут после операции. Парацентез не является необходимым во всех случаях, однако он должен быть предпринят при признаках окклюзии ЦАС. Необходимо назначение местных антибиотиков минимум первые 3 дня после инъекции. В течение первых 8 дней после ИВИ пациент должен быть осмотрен хирургом. Пациент должен быть проинструктирован о возможных симптомах осложнений (покраснение глаз, глазной дискомфорт, боль в глазу, снижение зрения), при которых он должен немедленно обратиться к офтальмологу.

Осложнения интравитреальных инъекций

Осложнением угрожающие потерей зрения в ближайшем послеоперационном периоде. Наиболее опасным осложнением является потеря зрения в результате сосудистых нарушений на фоне повышения ВГД. Введение дополнительного объема жидкости или газа неизбежно приводит к повышению ВГД в 2,4–38,3%. В большинстве случаев повышение ВГД после введения 0,05 мл носит транзиторный характер и снижается до безопасного уровня в течение 15–30 минут без парацентеза. В значительной степени уровень прироста ВГД определяется такими показателями, как объем введения, исходный уровень ВГД и ригидность фиброзной капсулы глаза. ИВИ лекарственных препаратов в объеме 0,05 мл не вызывает значимых ухудшений функциональной активности проводящих путей зрительного анализатора на уровне третьего нейрона и выше как в целом, так и аксиального пучка. По данным литературы, стойкие сосудистые нарушения (окклюзии ЦАС) встречаются при ИВИ в 0,01%, преходящие сосудистые нарушения - в 0,01%.

Частота встречаемости эндофтальмитов после ИВИ существенно различается в зависимости от вводимого препарата. В многоцентровом проспективном рандомизированном исследовании VISION частота инфекций была значительно сокращена после внесения изменений в протокол ИВИ. Это позволило считать соблюдение техники ИВИ залогом снижения риска эндофтальмитов. Основным механизмом асептических эндофтальмитов и псевдоэндофтальмитов является воспалительная реакция стекловидного тела на компоненты вводимого раствора - как на само лекарственное вещество, так и растворитель, консерванты и балластные вещества. Так, после ИВИ триамцинолона, прошедшего предварительную фильтрацию, псевдоэндофтальмиты не наблюдались.

Другие осложнения

• Отслойка сетчатки встречается в 0,02–0,9%, тракционые разрывы сетчатки - в 0,16%. Как правило, это, является следствием течения основного заболевания (ретинита, диабетической ретинопатии) и может иметь связь с повреждением стекловидного тела на глазах, с имеющимися предпосылками к развитию отслойки сетчатки (ПХРД, тракция, «немой» разрыв).
• Гемофтальм встречается до 1,3% (чаще у пожилых пациентов, принимающих дезагреганты).
• Тромбозы глубоких вен описаны в 0,01%, субретинальные кровоизлияния в 0,06%, разрывы пигментного эпителия - в 0,06%, травматические катаракты в 0,01% случаев. Развитие или прогрессирование катаракты описано в 0,01–9,9% .
• Увеиты встречаются в 0,09–6,3%. Операционная травма, токсические и антигенные свойства вводимых веществ, инфекция - основные причины развития увеитов.
• Эрозия роговицы встречается в 0,15%. Данное осложнение является следствием индивидуальной чувствительности роговичного эпителия пациентов к стандартной дозировке применяемого эпибульбарно антисептика.
• Субконъюнктивальные кровоизлияния описаны в 0,03%