Анти-VEGF терапия

Написала Левина Дарья, последняя правка от 07.11.2020

Интравитреальное введение препаратаДанный метод лечения основан на локальном ингибировании фактора роста эндотелия сосудов (VEGF: vascular endothelium growth factor) при обнаружении неоваскуляризации сетчатки (например при диабетической ретинопатии (ДМО), влажной форме ВМД, а также при посттромботической неоваскуляризации), тем самым останавливается рост новых хрупких сосудов с повышенной проницаемостью стенки. Иингибиторы VEGF могут быть альтернативой или дополнением к традиционному лазерному лечению и применению триамцинолона у больных с ДМО.

Разработка и внедрение в практику ингибиторов VEGF для интравитреального введения открыли новые перспективы в лечении ДМО. Использование анти-VEGF терапии, как в качестве единственного метода лечения, так и в сочетании с ЛКС, уменьшает выраженность отека макулы и повышает остроту зрения. В настоящее время для лечения ДМО в России зарегистрирован ранибизумаб (Луцентис, Genentech/Novartis). Показанием к назначению данного препарата является макулярный отек со снижением зрения и толщиной сетчатки в макулярной зоне более 300 мкм. Вместе с тем, положительные результаты в рандомизированных клинических исследованиях получены при применении бевацизумаба, пегаптаниба и афлиберцепта. В проводимых в настоящее время исследованиях планируется сравнить эффективность данных препаратов в лечении ДМО (NCT01610557, NCT01627249). 

Анти-VEGF препараты вводятся интравитреально, так как это наиболее эффективный способ доставки лекарства непосредственно к сетчатке. При ИВВ в стекловидном теле остается до 51,4%, в сетчатку и сосудистую оболочку проникает до 13,2% введенной дозы. При других способах введения — суюконъюнктивальном и субтеноновом — в стекловидное тело, сетчатку и сосудистую оболочку проникает не более 5,3% введенной дозы.

VEGF

Впервые VEGF был выделен в 1983 году, как фактор способствующий увеличению сосудистой проницаемости в опухолях. VEGF относится к семейству гомодимерных гликопротеинов, сходный по структуре с фактором роста тромбоцитов, и связывается с пятью типами рецепторов с тирозин-киназной активностью. Множество физиологических и патологических процессов, связанных с нарушениями в системе VEGF-VEGFR, включают эмбриогенез, регулирование репродуктивной функции у женщин, беременность, заживление ран, рост опухолей, развитие ДР и ишемических болезней. 

VEGF — мощный мультифункциональный цитокин, необходимый для процессов эмбриогенеза и раннего постнатального ангиогенеза. У взрослых VEGF в сосудистой стенке действует на разных уровнях: как фактор, обеспечивающий выживание эндотелиальных клеток, усиливает сосудистую проницаемость и действует как мощный вазодилятатор, участвует в регенерации мышечных клеток, ремоделировании миокарда и эндохондральном костеобразовании, он действует как хемоаттрактант, мобилизующий эндотелиальные клетки костного мозга. Помимо физиологического действия VEGF имеет и другие эффекты, которые, хотя и запускаются определенными патогенетическими механизмами, являются полезными. Они включают в себя способность индуцировать образование коллатерального кровообращения, которое необходимо для выживания клеток под действием гипоксии, и улучшение трофики в процессе заживления ран.

Семейство VEGF у человека включает факторы VEGF-A, -B, -C, -D, а также плацентарный фактор роста (PlGF). В настоящее время наиболее изучен VEGF-A, экспрессируемый во многих стромальных и паренхиматозных клетках и циркулирующий в кровотоке. У больных СД (сахарный диабет) с различной выраженностью ангиопатий зафиксировано повышение уровня VEGF-А в плазме крови и в моче. Вследствие гематоретинального барьера содержание VEGF в сетчатке зависит главным образом от локального образования фактора. Продуцентами VEGF в сетчатке являются клетки пигментного эпителия, астроциты, клетки Мюллера, эндотелиоциты, перициты и ганглионарные клетки. Действуя ауто- и паракринным путем, VEGF избирательно стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток и их предшественников, увеличивает сосудистую проницаемость, способствует вазодилатации через усиление продукции оксида азота (NO).

В последние годы показано, что VEGF обеспечивает выживание и структурную целостность ретинального пигментного эпителия, оказывает антинейродегенеративный эффект и препятствует апоптозу ретинальных клеток в условиях ишемии-реперфузии.

Молекулярные изоформы VEGF (VEGF121, VEGF145,VEGF165, VEGF189, VEGF206) являются продуктами одного гена, образующимися в результате альтернативного сплайсинга мРНК. В гене VEGF выявлены полиморфные позиции -634, +936, -2578; обнаружены взаимосвязи вариантов нуклеотидов в этих позициях с риском развития диабетической ретинопатии (ДР) в разных этнических группах. 

В настоящее время гиперпродукции VEGF отводят ведущую роль в повышении проницаемости ретинальных сосудов, развитии отека макулы и неоваскуляризации сетчатки при СД. Мощным триггером повышения синтеза VEGF и его рецепторов при ДР является гипоксия или ишемия сетчатки. Кроме того, продукцию VEGF в ретинальных клетках запускают гипергликемия и связанные с ней биохимические аномалии: накопление поздних продуктов гликирования, стресс эндоплазматического ретикулума, окислительный стресс.

VEGF-опосредованная патология

Сетчатка является наиболее активно метаболирующей тканью человека-интенсивность обмена веществ и энергопотребления в пересчете на единицу массы ткани намного превышает таковую во всех остальных тканях организма. Сложные биохимические процессы, сопровождающие трансформацию энергии кванта света при его поглощении фоторецепторами в энергию биоэлектрического импульса и последующую трансдукцию этого потенциала по биполярным и ганглиозным клеткам, требуют постоянного обеспечения ретинальной ткани адекватной трофикой.

Для этой цели в глазу человека одновременно существуют две коллекторные сосудистые системы: сосудистая оболочка (хориоидея), кровоснабжающая наружные отделы сетчатки, включая фоторецепторы, и собственные сосуды сетчатки, отвечающие за кровоснабжение внутренних слоев сетчатки, в том числе биполярных и ганглиозных клеток. Специфической анатомической особенностью сосудов сетчатки является то, что они не имеют коллатералей. Состоятельность и нормальное функционирование обеих сосудистых систем является основой нормальной жизнедеятельности ретинальной ткани.

В случаях нарушения кровоснабжения по любому из сосудистых коллекторов (независимо от этиологии и динамики развития) в сетчатке возникает состояние ишемии, что неизбежно сопровождается той или иной степени утратой функциональной активности сетчатки с последующим развитием дистрофических и атрофических изменений. Недостаток кислорода запускает в ишемизированной сетчатке каскад патологических процессов, многие этапы которых опосредованы специфическим белковым субстратом- эндотелиальным сосудистым фактором роста.

VEGF продуцируется эндотелиоцитами, перицитами, клетками пигментного эпителия сетчатки, присутствует в сетчатке в норме и регулирует ее гомеостаз. В случаях возникновения ишемии продукция VEGF в сетчатке возрастает в значительной степени, что является попыткой организма справиться с ишемией за счет расширения существующих сосудов или роста новых. При этом превышаются компенсаторные возможности физиологических механизмов регуляции содержания VEGE. B результате дисрегуляции контроля содержания сосудистого эндотелиального фактора роста происходит его избыточная секреция, что приводит к таким функциональным и анатомическим нарушениям собственных нормальных сосудов глазного яблока, как:

  • фенестрирование эндотелия сосудов
  • повышение проницаемости сосудов
  • нарушения формы и морфологической структуры сосудов и др.

На макроуровне подобные изменения сопровождаются нарушением функции сосудов хориоидеи или сетчатки с развитием транссудации и экссудации (отека), кровоизлияний. В достаточно короткие сроки развивается следующий этап патологического процесса - появление новообразованных сосудов или интраокулярная неоваскуляризация, которая может развиваться в различных структурах глаза. Ключевая роль в индукции неоангиогенеза принадлежит избыточной концентрации VEGF в ретинальной ткани.

В зависимости от источника ишемии (хориоидея или собственные сосуды сетчатки) можно выделить два типа интраокулярной неоваскуляризации: хориоидальную и ретинальную. Они характеризуются различной морфологической и клинической картиной, имеют специфические особенности развития и прогрессирования. Общим для всех типов интраокулярной неоваскуляризации является неполноценность новообразованных сосудов, заключающаяся в отсутствии эндотелиальной базальной мембраны, вследствие чего в сосудистой стенке имеются множественные фенестры, приводящие к транссудации, экссудации и геморрагии. Подобные изменения характерны и для любого раневого или воспалительного процесса, когда имеет место нарушение целостности ткани.

Вслед за повреждением (альтерацией) следует экссудативная реакция, а далее начинается этап рубцевания алгоритм в организме, направленный на восстановление целостности структуры ткани путем интенсивной пролиферации соединительной ткани и сопровождающийся частичной или полной утратой специфической тканевой функции. Рубцевание как на поверхности сетчатки, под ней, так и в самой сетчатке неизбежно сопровождается утратой функции зрения. Тем самым предназначенный для устранения ишемии компенсаторный механизм интраокулярной неоваскуляризации становится губительным с точки зрения функциональной состоятельности органа, еще один универсальный алгоритм в организме, направленный на восстановление целостности структуры ткани путем интенсивной пролиферации соединительной ткани и сопровождающийся частичной или полной утратой специфической тканевой функции. Рубцевание как на поверхности сетчатки, под ней, так и в самой сетчатке неизбежно сопровождается потерей зрительных функций.

VEGF является не единственным участником сложных и разноплановых процессов, протекающих в сетчатке при различных ишемических состояниях, однако сегодня это наиболее изученное звено патогенеза, для которого определены не только роль и место, но и разработаны методы лечебного воздействия и регулирования, позволяющие эффективно влиять на патологический процесс и контролировать заболевание. Хотя нозологические формы, в патогенезе которых принимает участие VEGF, существенно различаются, наличие общего принципиального патогенетического звена в виде VEGF позволяет объединить все эти заболевания термином «VEGF-опосредованная патология».

Ингибиторы VEGF

Ингибиторы VEGF

Препарат

Торговое название

Разработчик

Характеристика

Специфичность связывания

Ранибизумаб

Lucentis

Genentech

Фрагмент рекомбинантных гуманизированных антител к VEGF-A

Связывает все изоформы VEGF-A

Бевацизумаб  

Avastin

Genentech

Рекомбинантные гуманизированные антитела к VEGF-A

Связывает все изоформы VEGF-A

Бролуцизумаб  

Beovu

Novartis

Гуманизированный одноцепочечный фрагмент антитела

Связывает все изоформы VEGF-A

Пегаптаниб

Macugen Eyetech

Pharmaceutical/ Pfizer

Пегилированный аптамер РНК

Связывает VEGF165

Афлиберцепт

Eylea

VEGF Trap-Eye Regeneron

Pharmaceutical/ Sanofi-Aventis

Рекомбинантный белок, напоминающий антитело, получен путем слияния надмембранной части рецептора VEGF (в качестве антиген-связывающего фрагмента, Fab) и IgG (в качестве Fc- фрагмента)

Связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF

Бевасираниб  

 -

OPKO

Малая интерферирующая РНК

Ингибирует транскрипцию генов VEGF

Различия между ингибиторами VEGF касаются технологии получения, структуры и специфичности в отношении различных изоформ регулятора. Механизм действия анти-VEGF препаратов реализуется через непосредственное связывание с фактором роста (ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб), ингибирование экспрессии гена VEGF (бевасираниб) или его рецептора (афлиберцепт). В настоящее время клинические исследования II–III фазы при ДМО прошли ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб и афлиберцепт. 

Ранибизумаб (Луцентис, Lucentis)

Данный ингибитор VEGF был специально разработан для применения в офтальмологии. В 2006 г. препарат разрешен Food and Drug Administration (FDA) для лечения неоваскулярной (влажной) возрастной дегенерации макулы. В настоящее время является единственным анти-VEGF препаратом, зарегистрированным для лечения ДМО в России. Эффективность ранибизумаба в лечении макулярного отека доказана в серии рандомизированных многоцентровых исследований, выполненных по стандартам GCP. 

Бевацизумаб (Авастин, Avastin)

Данный препарат зарегистрирован для применения при метастатическом колоректальном раке, раке молочной железы и некоторых других злокачественных опухолях, в офтальмологии применяется «off-label». Изучению бевацизумаба в лечении ДМО посвящено более 40 исследований [ClinicalTrial.gov].

В настоящее время проводятся новые исследования, сравнивающие эффекты бевацизумаба и глюкокортикоидов: триамцинолона, дексаметазона (NCT01572350, NCT01571232, NCT01787669), бевацизумаба и ранибизумаба (NCT01635790, NCT01627249) в лечении ДМО.

Бролуцизумаб (Беову, Beovu)

Молекула бролуцизумаба (RTH258) – это гуманизированный одноцепочечный фрагмент антитела, способный связывать все изоформы VEGF-A. Бролуцизумаб обладает наименьшим молекулярным весом, составляющим 26 кДа, по сравнению с 115 кДа у афлиберцепта и 48 кДа у ранибизумаба (Gaudreault J. et al., Tietz J. et al.). Благодаря низкому молекулярному весу концентрация бролуцизумаба при его разведении может быть увеличена до 120 мг/мл, то есть при одной интравитреальной инъекции становится возможным ввести 6 мг бролуцизумаба в 0,05 мл раствора. По молекулярной массе 6 мг бролуцизумаба соответствуют примерно 12 дозам афлиберцепта 2 мг и 22 дозам ранибизумаба 0,5 мг (Tietz J. et al.). Интравитреальное введение препарата в большей концентрации потенциально может сопровождаться большей продолжительностью его действия.

Пегаптаниб (Макуген, Макуджен)

В США и в странах Европы селективный ингибитор VEGF165 пегаптаниб разрешен для лечения неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации. В нескольких исследованиях оценивали эффект препарата при ДМО. Анализ ретроспективных данных показал способность пегаптаниба при введении в дозе 0,3 мг улучшать остроту зрения в первые 6 недель после инъекции. Для получения значимого эффекта в течение 6 месяцев требовалось выполнить не менее трех инъекций. 

Афлиберцепт (Айлия, Эйлеа, Eylea)

Препарат обладает наиболее широким спектром анти-VEGF активности, связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF. В США одобрен для лечения влажной возрастной дегенерации макулы и метастатического колоректального рака. Исследования афлиберцепта (VEGF Trap-Eye) при ДМО начались позднее, чем других анти-VEGF препаратов.

Из новейших препаратов, подавляющих экспрессию VEGF, которые в настоящее время исследуются для лечения МО, можно назвать бевасираниб (OPKO Health, США). Это препарат на основе РНК, который также вводится интравитреально и подавляет ген, продуцирующий VEGF.

«VEGF Trap-Eye» (Regeneron, США и Bayer HealthCare, Германия) — препарат, который изначально разрабатывался в качестве противоопухолевого средства, является «ловушкой» для VEGF, так как его молекула имеет сходную структуру с рецептором VEGF. Препарат вводится интравитреально и блокирует все изоформы VEGF-A, а также PlGF12.

Офтальмологические осложнения при применении анти-VEGF терапии включают эндофтальмит, повышение внутриглазного давления, повреждение хрусталика и отслойку сетчатки. Частота этих осложнений, по данным большинства исследований, не превышает 1–1,5 случая на пациента в год. Системные побочные реакции также наблюдаются редко и включают повышение артериального давления, инсульт, инфаркт миокарда, протеинурию. Данные реакции могут быть связаны с проникновением небольшого количества препарата в кровоток. Получены данные, что уровень VEGF в кровотоке остается сниженным в течение месяца после интравитреального введения бевацизумаба и не снижается после введения ранибизумаба и пегаптаниба. В настоящее время инициировано исследование, призванное оценить степень «утечки» ингибиторов VEGF в циркуляцию при интравитреальном введении (NCT01661946). Требуется специально оценить безопасность ингибиторов VEGF у «проблемных» категорий больных СД с макрососудистыми осложнениями, тяжелой артериальной гипертензией и нефропатией. В будущих исследованиях предстоит определить оптимальную длительность анти-VEGF терапии, предикторы ее эффективности и целесообразность сочетания с другими методами лечения ДМО.

Применение гипотензивных препаратов  (1 капля на ночь 14 дней) с целью профилактики повышения ВГД как в раннем, так и в позднем послеоперационном периоде позволяет предупредить возникновение офтальмогипертензии, а также улучшить микроциркуляцию в зоне поражения.

Также вам будут интересны:
Интравитреальные инъекции
- хирургическая манипуляция перфорации фиброзной капсулы в области плоской части цилиарного тела инъекционной иглой.