Лимфомы

• Неходжкинские лимфомы (НХЛ)
• Лимфома Бёркитта
• Клинические формы
• Клиническая симптоматика
• Гистоморфология
• Диагностика внутриглазной лимфомы
• Лечение

Лимфомы стоят на самом краю спектра нарушений, известных как лимфопролиферативные болезни и имеющих схожие клинические, радиологические и гистоморфологические признаки. Они сформированы мелкими  лимфоцитами и подразделяются на три типа: лимфоидную гиперплазию, атипичную лимфоидную гиперплазию и истинную лимфому

Лимфомы - солидные опухоли, состоящие из неопластических клеток лимфоцитарной линии. Эти клетки, хотя и сохраняют остатки морфологических, функциональных и миграционных черт их нормальных предшественников - Т-, В- или НК-лимфоцитов, - имеют ярко выраженный монотонный мономорфизм и цитологическую атипию.

Лимфому, развивающуюся в лимфатических узлах и селезенке, принято называть нодальной. Орган зрения и его придаточный аппарат, состоящий из конъюнктивы, век и орбиты, считаются экстранодальными местами, а формирующаяся там лимфома - экстранодальной. По данным разных авторов, экстранодальные лимфомы составляют 10-40% от общего числа случаев лимфом.

Лимфома, изначально формирующаяся только в глазу, считается первичной; если же орган зрения поражается в результате диссеминации из другого органа, то она считается вторичной. Лимфома органа зрения может быть как первичной, так и вторичной.

Согласно последней классификации ВОЗ (2008 г.), лимфомы подразделяют на ходжкинские и неходжкинские (НХЛ).

Хотя на ходжкинскую болезнь приходится почти 1/3 от всей заболеваемости системными лимфомами, она поражает преимущественно лимфатические узлы; вовлечение органа зрения крайне редко. Т-клеточные лимфомы органа зрения встречаются крайне редко. Они характеризуются безрециднвной укороченной выживаемостью по сравнению с опухолями В-клеточного морфогенеза.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ)

Представлены обширной группой неоплазм, являющихся результатом моноклональной экспансии (избирательной пролиферации) В-, Т- или НК-лимфоцитов. Различают системную НХЛ и НХЛ центральной нервной системы (НХЛ ЦНС, синоним первичная ЦНС-лимфома). Вовлечение органа зрения может наблюдаться при обеих формах, но чаще при ЦНС-лимфоме.

Системная НХЛ, как правило, протекает без вовлечения ЦНС. Пациенты с системной НХЛ часто уже имеют признаки и симптомы генерализации к моменту поражения органа зрения. Поскольку глаз принято считать вынесенным на периферию участком мозга, при диагностике внутриглазной лимфомы перед офтальмоонкологом встает дилемма: считать ли, что у пациента присоединилась ЦНС-лимфома или что у него метастатическое поражение органа зрения?

Известно, что ЦНС-лимфома преимущественно поражает мозг, спинальную хорду, мягкую мозговую оболочку и глаз. Она метастазирует исключительно через ЦНC. Метастазы вне ЦНС - казуистика: они выявляются при аутопсии только в 8%.

Механизм развития первичной внутриглазной лимфомы неизвестен. Во всяком случае, в ЦНС, равно как и в человеческом глазу, нет ни лимфатических узлов, ни иного лимфатического представительства. Глаз по праву относится к экстралимфатическим областям, т.е. в норме не содержащим лимфоидной ткани и лишенным лимфатического дренирования, а следовательно, его инвазия возможна только через хориоидальную циркуляцию. Вместе с тем официально признаны две концепции развития ЦНС-лимфом:

• неизмененные лимфоциты привлекаются в мозг и глаз благодаря внедрившейся туда вирусной инфекции и там трансформируются в неопластические клетки
• опухолевые клетки попадают в ЦНС и в глаз гематогенным путем, а первичная трансформация происходит в нодальных или экстранодальных местах.

Итак, первичная внутриглазная лимфома - подтип ЦНС-лимфомы, при которой типичные структуры, вовлекаемые в процесс, — стекловидное тело, сетчатка, сосудистая оболочка и зрительный нерв. Первичная внутриглазная лимфома - раритетное, зачастую летальное заболевание, которое принимают за хронический увеит.

Если НХЛ составляет лишь 5% от всех типов рака, то первичная ЦНС-лимфома еще более редкая опухоль, доля которой среди НХЛ не превышает 1,2%. Разными авторами с 1990 по 2002 г. описано около 200 случаев первичной внутриглазной лимфомы. Отмечают троекратный рост заболеваемости за последнюю декаду как у иммунокомпетентных лиц, так и у пациентов с врожденными или приобретенными иммунодефицитными синдромами (например, СПИДом) или у реципиентов трансплантированных органов.

Связь с иммунодефицитами. Если вероятность заболеть НХЛ у больных СПИДом повышается в 100 раз, то риск развития ЦНС-лимфомы у них возрастает с 1,2% до 6% по сравнению с иммунокомнетентнымн лицами. НХЛ чаще встречается у пациентов, страдающих иммунодефицитом или иммунодисрегуляциями, поэтому она занимает одну из ведущих позиций в регистре раков, ассоциирующихся с иммунодефицитами. Нередко НХЛ развивается у детей с врожденными иммунодефицитами, включая атаксию-телеангиоэктазию, синдром Wiskott - Aldrich и некоторые комбинированные формы иммунодефицита; 49% случаев НХЛ у таких детей обусловлены иммунодефицитами.

Лимфома ассоциируется также с аутоиммунными заболеваниями, например, ревматоидным артритом или системной красной волчанкой. Она встречается в 67 раз чаще у лиц, страдающих хроническим тиреоидитом, и в 44 раза чаще у пациентов с синдромом Шегрена. Вероятность лимфом повышается в момент пересадки какого-либо органа и ятрогенной иммуносупрессии, развивающейся при использовании азатиоприна, циклофосфамида и циклоспорина.

Связь с инфекцией. Лимфома особенно часто развивается у ВИЧ-инфицированных больных, что свидетельствует одновременно в пользу концепции о высокой иммунозависимости этой опухоли и о связи с предшествующим инфекционным началом. В литературе имеются многочисленные описания случаев развития лимфомы у детей и подростков, больных СПИДом. Для лимфом, развивающихся на фоне иммунодефицита, характерны В-клеточный тип, вовлечение нескольких экстранодальных областей и плохой прогноз заболевания и жизни. В 41% случаев из стекловидной жидкости ВИЧ-инфицированных больных с внутриглазными лимфомами высевают вирус Epstein - Barr (EBV). Этот факт объясняют снижением противовирусной защиты от EBV. Отсюда гипотеза: вторжение EBV вызывает поликлональную В-клеточную пролиферацию, которая затем становится моноклональной В-клеточной и суммируется в В-клеточную лимфому. У пациентов со СПИДом EBV признан прямой этиологической причиной первичных внутриглазных лимфом, однако его роль как пускового фактора у иммунокомпетентных больных еще обсуждается.

Лимфома Бёркитта

Ассоциируется не только с EBV, но и со специфическими онкогенными транслокациями, а семейная форма Т-клеточной лимфомы - с Т-клеточным лимфотропным вирусом человека (HTLV-1), ретровирусом, который чаще всего встречается среди населения Японии и Карибов. Упоминания о связи с цитомегаловирусной инфекцией звучат реже.

Возраст пациентов с внутриглазной лимфомой составляет от 15 до 82 лет (медиана - 55 лет). Самый юный пациент, согласно литературным данным, - иммунокомпетентный двухлетний ребенок.

Пол. Почти никто из исследователей не отмечает половой (равно как и расовой) предрасположенности к внутриглазной лимфоме среди иммунокомпетентных больных, хотя отдельные авторы указывают, что мужчины заболевают вдвое реже женщин. С другой стороны, по последним данным, 90% ВИЧ-инфицированных пациентов с ЦНС-лимфомой - мужчины.

Типичные жалобы - «плавающее» зрение, размытость контуров при взгляде на предмет, снижение центральной остроты зрения. Заболевание может поражать один глаз, но в 70-90% случаев имеет место билатерализация процесса.

Клинические формы

Hochberg и Miller описали 4 клинических варианта ЦНС-лимфомы:

• солитарная узловая или мультицентричная дискретная;
• диффузная менингеальная или перивентрикулярная;
• субретинальная инфильтрация или витреит (первичная внутриглазная лимфома) 
• локализованная интрадуральная или спинальная лимфома.

Среди внутриглазных лимфом Е. Е. Гришина выделяет две клинические формы: увеит и солидную узловую. По ее данным, внутриглазные лимфомы в виде увеита с имбибицией опухолевыми клетками стекловидного чела или влаги передней камеры развиваются при системном поражении, тогда как для первичных неходжкинеких внутриглазных лимфом характерно появление опухолевых масс на глазном дне.

По мнению ряда авторов, глаз одна из зон вовлечения в мулътицентричную ЦНС-лимфому. Вовлечение органа зрения отмечается в 20-25% случаев; при этом процесс разминается метахронно: время до присоединения глазной симптоматики к симптомам интракраниальной ЦНС-лимфомы в среднем составляет 2 года. От 56 до 80% пациентов с первичной внутриглазной лимфомой со временем обнаруживают симптомы интракраниальной лимфомы, в этом случае медиана ремиссии удлиняется до 10 лет.

Клиническая симптоматика

Как правило, при осмотре не обнаруживают внешних признаков воспаления глаза. В литературе представлено описание только одного случая. когда наряду с внутриглазной симптоматикой имел место «эписклерит». При биопсии кусочка эпибульбарных и поверхностных склеральных тканей из очага поражения с последующим иммуногистохимическим исследованием биоптата обнаружилась эпибульбарная MALT-лимфома В-клеточного типа. Возможна инвазивная форма внутриглазной лимфомы, когда опухоль, локализующаяся в хориоидее инфильтрирует склеру и при выходе на эписклеру симулирует склерит.

При биомикроскоиии в 7% случаев выявляются симптомы переднего увеита: умеренная клеточная реакция во влаге передней камеры (положительный феномен Тиндаля), плоские передние синехии и углу передней камеры и/или задние синехии по краю зрачка, ирритация радужки, псевдогипопион и преципитаты на эндотелии роговицы.

Довольно часто (в 57% случаев) опухоль проявляется в виде одного или нескольких узелков белого иди желтоватого цвета и сосудистой оболочке. Описана лимфома, развивающаяся анулярному типу с имбибицией угла передней камеры опухолевыми массами и развитием вторичной гипертензии.

Первичная внутриглазная лимфома часто маскируется под хронический витреит. Первоначально она отвечает на кортикостероидотерапию, но постепенно вырабатывается стойкая резистентность к стероидам. Витреит обязательный компонент внутриглазных лимфом. Встречается он в виде неточных конгломератов типа «снежных глыбок» по периферии стекловидного тела. Витреит может представлять собой моносимптом, а может сочетаться с отеком диска зрительного нерва (папиллитом) и/или отеком макулярной области, с ишемической нейроретииопатией. Выявляя витреит, необходимо помнить, что в качестве самостоятельного процесса он существовать не может. Он свидетельствует о поражении внутренних оболочек, в частности, хориоидеи, где есть очаги пролиферативного роста клеток, мигрирующих оттуда в стекловидное тело.

Внутриглазная лимфома может развиваться по типу гранулема годного увеита или ретиноваскулита. Картина увеита складывается из неравномерно утолщенных оболочек, максимальная проминенция которых наблюдается в центральных отделах. Диск зрительного нерва бледный, со стушеванными границами, расположен несколько ниже уровня утолщенных оболочек. Сосуды сетчатки расширены и извиты, отмечаются полосы сопровождения, «муфты» и перистые кровоизлияния вокруг диаметра центральных сосудов сетчатки в местах их дихотомических разветвлений. В фовеальной области утолщенные складки сетчатки формируют фигуру «звезды». При ретиноваскулите от ДЗН к периферии на большом протяжении могут обнаруживаться белесоватые рыхлые массы и виде «айсберга», покрывающие значительную часть глазного дна. Собственные сосуды сетчатки погружены в рыхлые массы и хорошо различимы лишь на отдельных участках.

Имеются описания клинических случаев, когда лимфома протекала как панувеит или эндофтальмит.

Сочетание вигреита и мультицентричной желтовато-белесой опухоли с тенденцией к слиянию отдельных очажков, местами покрытой отслоившимся ретинальным пигментным эпителием, считается патогномоничным симптомом внутриглазной НХЛ-лимфомы. Другим ее характерным клиническим симптомом признан некроз сетчатки, клинически проявляющийся мелкими белыми пятнами на ней. Присутствие этих пятен часто вызывает подозрение на токсоплазмозный хориоидит, саркоидоз, перифлебит и серозную экссудативную отслойку сетчатки.

Клиническими симптомами внутриглазной лимфомы могут быть также неоваскулярная глаукома и атрофия ДЗН.

Гистоморфология

Ангиоцентричная структура опухоли мозга и глаза идентична. Лимфома представлена толстыми массами некротических опухолевых клеток, разрушающих пигментный эпителий сетчатки и вызывающих ее локальную отслойку. Как правило, опухолевые клетки располагаются в пeриваскулярном пространстве по периферии сетчатки. Ее диффузная инфильтрация опухолевыми клетками и геморрагический некроз - компоненты неопластического процесса. Видимые офтальмоскопически маленькие белые пятна представляют собой участки деструкции пигментного эпителия сетчатки.

Цитологически опухолевые клетки представляют собой крупные слабо плеоморфные лимфоциты со скудной цитоплазмой. Обычно они имеют круглое или овальное ядро с пальцеобразной ядерной проекцией, нечеткой ядерной мембраной, скоплениями хроматина и одним или несколькими микроядрышками.

Диагностика внутриглазной лимфомы

Строится на совокупности характерной клинической картины и данных КТ или яМРТ, УЗИ, термографии органа зрения и лимфатических узлов, результатов общего онкологического осмотра с КТ-сканированием костей опорно-двигательного аппарата и лицевого черепа, грудной клетки, абдоминальной полости, а также данных полного гематологического и биохимического исследования периферической крови, гистоморфологических, цитологических, иммуногистохимических исследований биоптата опухоли, костного мозга грудины и проб стекловидного тела.

УЗИ обычно демонстрирует диффузное или неравномерное утолщение сосудистой оболочки, толщина которой в центральных отделах достигает 6-8 мм.

ФАГ-картина в артериальной и начальной фазах определяются флуоресцирующие извитые сосуды сетчатки. Вены расширены. Венозная фаза запаздывает. Свечение хориоидального фона запаздывает. В течение венозной фазы отмечается легкое диффузное накопление флуоресценции в центральной, парацентральной и перипапиллярной зонах (отек сетчатки). В зоне максимальной проммненции оболочек находятся фокусы флуоресценции. Флуоресцирующих хориоидальных структур ни в одной фазе исследования идентифицировать не удается.

Пробы стекловидной жидкости бального глаза в объеме до 1 мл³ обычно забирают посредством ТИАБ. Особенность техники забора - присутствие 3 мл культуральной среды в шприце для биопсии. Кроме цитологического анализа, иногда удается провести иммуногистохимические исследования с выявлением моноклональности легких к- или λ-цепей иммуноглобулинов (Ig). В пробах стекловидного тела зачастую обнаруживаются высокие уровни интерлейкина-10 (днфференцировочного фактора В-клеток). Этот показатель коррелирует со степенью активности (агрессивности) опухолевого процесса. Состав жидкости также исследуется цитологически, иммуногистохимически и/или цитогенетически.

Материал из опухали также забирают посредством ТИАБ или открытой интраоперационной биопсии. Опухолевые клетки должны быть оценены цитологически, иммуногистохимически и/или подвергнуты молекулярным исследованиям. В идеале иммуногистохимические исследования следует проводить не на свежезамороженных тканях. Свежая ткань также может быть подвергнута поточной цитометрии, генной реаранжировке или электронной микроскопии.

Ткани опухоли, как правило, фиксируют в 10% буферном нейтральном растворе формалина и заливают в парафиновые блоки для обычной световой микроскопии. Рутинная тканевая фиксация включает окраску гематоксилин-эозином, иногда по Шиффу (PAS), по Романовскому-Гимзе и по Папаниколау. Дополнительные иммуногистохимические исследования с маркерами Т- и В-лимфоцитов, а также с иммуноглобулинами и МАТ (моноклональные антитела) на легкие к- и λ-цепей могут быть проведены на формалин-фиксированных парафиновых блоках, хотя положительная реакция с маркерами в этом случае не так выразительна, как при использовании свежезамороженных срезов.

Оценка формалин-фиксированных тканей посредством световой микроскопии основывается на патологическом анализе. Традиционными гистологическими критериями для определения принадлежности к злокачественному фенотипу служит цитологическая атипия, отсутствие реактивных фолликулов (или их атипия) и мономорфизм. Степень цитологической атипии оценивается по размеру ядра, состоянию ядерной мембраны, характеристикам ядерного хроматина, гиперхромазии, митотической активности. Присутствие в лимфоцитах телец Дютчера, представляющих собой внутриядерные псевдовключения на фоне PAS-позитивнои эозинофильной цитоплазмы, свидетельствует о злокачественности процесса. Реактивные фолликулы в лимфомах обычно отсутствуют или видоизменены. Полиморфизм свидетельствует о присутствии различных клеточных типов в популяции. Мономорфизм - состояние, при котором клетки одного типа доминируют в популяции, исключая все остальные.

Определение фенотипа (принадлежности к Т-, НК- или В-клеточному типу) - основной этап диагностики внутриглазных лимфом. Информация, получаемая в иммунофенотипических исследованиях, позволяет нс только более точно установить тип лимфомы по классификации ВОЗ, но и выбрать предпочтительную тактику лечения, оценить целесообразность дорогостоящего системного обследования больного и дать прогноз заболевания. Исследования проводятся в обязательном порядке с применением широкой панели высокоспецифичных маркеров.

Иммунофенотипирование проводят с помощью МАТ, направленных против специфических антигенных маркеров (эпитопов), находящихся на клеточной мембране опухолевых клеток. МАТ помогают определить принадлежность опухолевых клеток к клеточной линии и их клональность: например, некоторые маркеры позволяют различить Т- и В-клетки. Т-лимфоциты идентифицируются о наличию общего рецептора к АГ - пан-Т-клеточного маркера. В-клетки любых типов отличаются наличием Ig на клеточной мембране.

При невозможности фенотипирования или его неинформативности принадлежность опухолевых клеток к линиям Т- или В-лимфоцитов может быть установлена с помощью реаранжировки генов Ig и Т-клеточных рецепторов. В клинической практике эти исследования проводят для оценки клональности и степени дифференцировки опухолевых клеток.

Диагноз первичной внутриглазной лимфомы в отсутствие симптомов поражения ЦНС, как правило, подвергается сомнению. Хронический увеит у пациента среднего или пожилого возраста с характерным витреитом, глубоким ретинальным некрозом, рефрактерный к стероидотерапии или рецидивирующий на ее фоне, вызывает подозрение на внутриглазную лимфому.

Дифференциальная диагностика крайне затруднительна, особенно у ВИЧ-инфицированных, с легкостью заболевающих различными оппортунистическими инфекциями и онкологическими заболеваниями.

Лечение

Лечение первичных внутриклеточных лимфом остается в стадии разработки и обсуждения. Многие из представленных терапевтических схем не выдерживают критики и не приносят удовлетворения ни больному, ни врачу. Исторически сложилось, что лучевая терапия - оптимальный компонент схемы, но одна она мало что дает. Margolis сообщает, что в 7 случаях из 9 у пациентов, получивших радиотерапию, уже в ближайшие два года после лечения наступает рецидив. Ряд авторов рекомендуют добавлять химиотерапевтический курс, состоящий из внутривенного введения цитозина арабинозида (АРА-С) с метатрексатом или курс тех же препаратов по отдельности. Другие авторы получили прекрасный результат при использовании комбинации винкристина, циклофосфамида и преднизолона. При сочетании
обследования обоих методов - лучевого и химиотерапевтического - время ремиссии существенно увеличивается и медиана выживаемости удлиняется с 15,8 до 41 мес. Однако следует учитывать, что комбинация этих методов повышает токсичность лечения.

Прогноз при отсутствии лечения крайне скуден. Медиана выживаемости, по данным разных авторов, колеблется от 1,8 до 3,3 мес. При ранней диагностике и лечении этот показатель увеличивается до 20-41 мес.

В прогнозировании клинического течения лимфом большую помощь оказывают цитогенетические исследования. К сожалению, в целом при НХЛ ЦНС их выполнено очень мало. Согласно новейшим данным, при этой патологии обнаруживаются мутации в 1-й, 6-й, 7-й и 14-й хромосомах, что подтверждает общую природу НХЛ ЦНС и нодальных В-клеточных лимфом.

Вместе с тем для НХЛ специфичны 3 генетические поломки, особенно транслокация t( 14,18) (перекрестная транслокация между 14-й и 18-й хромосомами). Она обнаруживается в 85% случаев фолликулярных лимфом и в 15% случаев диффузных В-крупноклеточных лимфом. При этой транслокации полные ремиссии достигаются реже, продолжительность ремиссий и жизни пациентов короче.

Транслокация t(8,14) ассоциируется также с мелкоклеточной лимфомой из клеток с нерасщеп ленными ядрами, лимфомой Беркитта, реже встречается при В-крупноклеточной и крупноклеточной иммунобластной лимфомах, развивающихся у ВИЧ-инфицированных больных.

Транслокация t(11,14), хотя и не полностью специфична, прочно связана с типом злокачественных лимфом, выделенным сравнительно недавно и известным под несколькими названиями: центроцитарная лимфома, лимфома из клеток мантии, лимфоцитарная лимфома с промежуточной степенью дифференцировки. Большинство из них имеет промежуточную степень злокачественности.

Несмотря на то что в целом для НХЛ любой локализации прогноз но цитогенетическим маркерам информативен и достоверен, продолжительность жизни у пациентов с единственной внутриглазной лимфомой и при вовлечении ЦНС практически одинакова.