Миастения

• Классификация
• Диагностика
• Физикальное обследование (в рамках офтальмологического осмотра)
• Фармакологические тесты 
• Лабораторные исследования
• Инструментальные исследования
• Лечение

Миастения (болезнь Эрба – Гольдфлама – Жолли) является классическим аутоиммунным заболеванием, патогенез которой связан с выработкой антител к молекулярным мишеням нервно-мышечного синапса и мышцы. При диагностике миастении врач опирается на относительно типичный клинический паттерн распределения мышечной слабости с синдромом патологически выраженной мышечной утомляемости.

Риск заболеть миастенией существенно увеличивается при имеющемся семейном анамнезе. Однако у заболевших людей в одной семье очень часто проявления миастении варьируют от минимальных (глазная форма миастении) до максимально возможных (миастения гравис). Заболевания достаточно распространено, частота развития миастении варьирует от 5 до 10 человек на 100 000 населения. Заболевают чаще женщины (в соотношении 2 к 1), возраст дебюта заболевания в основном приходится на 15-45 лет. Описаны случаи, когда заболевание имеет место у детей. Чаще имеется ранняя мышечная слабость, которая проходит в течение первого месяца жизни. Следует отметить возможность развития миастенического синдрома на фоне имеющихся хронических заболеваний: дерматомиозит, опухоли эндокринных органов, системных заболеваниях соединительной ткани и т.д.

Глазная миастения проявляется, прежде всего, развитием слабости века, часто с одной стороны или неравномерно с двух сторон. При этом в начале заболевания веко опускается ближе к вечеру, после зрительной нагрузки. Нередко отмечаются двоение в глазах и иные преходящие нарушения зрения. Если за два года с момента дебюта заболевания процесс не перешел на другие анатомические зоны, то дальнейшая генерализация становится маловероятной. Локализованная миастения (глазная форма) не опасна для жизни

Классификация

• По характеру течения: миастенические эпизоды (однократный или ремитирующее течение), миастенические состояния (т.е. стационарное течение), прогрессирующее течение, злокачественная форма.
• По локализации
  • Локальные (ограниченные) процессы: глазные, бульбарные, лицевые, краниальные, туловищные
  • Генерализованные процессы: генерализованные без бульбарных нарушений; генерализованные и негерализованные с нарушениями дыхания.
• По степени тяжести двигательных расстройств: легкая, средней тяжести, тяжелая.
• По степени компенсации двигательных нарушений на фоне АХЭР препаратов: полная, достаточная, недостаточная (плохая).

В зависимости от динамики клинической картины выделяют несколько форм миастении:

• миастенические эпизоды – представляющие из себя преходящие двигательные расстройства с полным восстановлением функции вне эпизода.
• миастеническое состояние – форма миастении, при которой клиника сохраняется на протяжении многих лет без изменений.
• прогрессирующая форма – форма миастении, при которой клинические проявления необратимо прогрессируют, без эпизодов восстановления сниженных двигательных функций.
• злокачественная форма – форма миастении, остро начинающаяся и неуклонно прогрессирующая весьма быстрыми темпами с неуклонным нарушением функций нервно-мышечного аппарата.

Классификации Американской Ассоциации неврологов, основанной на оценке тяжесть клинических проявлений миастении по пятибалльной шкале MGFA и распространенности патологического процесса:

• 1 - изолированная слабость только окулярных мышц, во всех других мышцах сила нормальная.
• 2А - преобладание умеренной слабости мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей, либо и того и другого. Также могут быть умеренное вовлечение в процесс бульбарной мускулатуры и слабость окулярных мышц любой степени выраженности.
• 2В - преобладание умеренной слабости бульбарной и дыхательной мускулатуры либо и того и другого. Также могут быть умеренное вовлечение мышц туловища либо проксимальных отделов конечностей и слабость окулярных мышц любой степени выраженности.
• 3А - преобладание средней степени слабости мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей, либо и того и другого. Также могут быть умеренное вовлечение в процесс бульбарной и дыхательной мускулатуры и слабость окулярных мышц любой степени выраженности.
• 3В - преобладание средней степени слабости бульбарной и дыхательной мускулатуры, либо и того и другого. Также возможны умеренное или средней степени тяжести вовлечение мышц туловища либо проксимальных отделов конечностей и слабость окулярных мышц любой степени выраженности.
• 4А - преобладание тяжёлой степени слабости мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей, либо и того и другого. Также могут быть умеренное вовлечение в процесс бульбарной и дыхательной мускулатуры и слабость окулярных мышц любой степени выраженности.
• 4В - преобладание тяжёлой степени слабости бульбарной и дыхательной мускулатуры. Также возможны умеренное, среднее или тяжёлое вовлечение мышц туловища либо проксимальных отделов конечностей и слабость окулярных мышц любой степени выраженности.
• 5 -интубация (с механической вентиляцией/без таковой), кроме случаев обычных послеоперационных вмешательств.

NB! Использование шкалы существенно облегчает формулировку диагноза (например, миастения (1) - миастения, глазная форма или миастения (3А) - миастения, генерализованная форма средней степени тяжести с преимущественным поражением мышц туловища и конечностей).

Диагностика

• слабость, патологическая утомляемость мышц, которая возникает после физической нагрузки;
• патологическая слабость мышц конечностей, туловища, невозможность подняться по ступенькам городского транспорта;
• невозможность удержать голову, нижнюю челюсть;
• опущение век;
• двоение предметов;
• утомляемость жевательных мышц при пережевывании твердой пищи, разговоре;
• осиплость голоса, «носовой» оттенок голоса, его «затухание»;
• нечеткость речи, на затрудненное глотание.

NB! Предположение о миастении должно возникнуть в каждом случае глазодвигательных и бульбарных расстройств.

Анамнез

• наличие в прошлом кратковременных эпизодов слабости и утомляемости, полностью/частично регрессировавших самопроизвольно / на фоне неспецифического лечения;
• семейный анамнез, наличие у родственников нервномышечных, аутоиммунных и онкологических заболеваний.

NB! Наиболее высокая заболеваемость встречается в двух возрастных категориях: 20-40 лет (в этот период чаще болеют женщины) и 65-75 лет (в этот период женщины и мужчины поражаются одинаково часто). При расспросе больного нужно уточнить: Когда началось заболевание? – сколько времени назад (дни, недели, месяцы, годы). Нарастают ли слабость в ногах и руках к вечеру? Имеется ли двоение в глазах, нарушение глотания, изменения голоса? Если болезнь прогрессирует, то с чего она началась? Какими хроническими заболеваниями болеет и что постоянно принимает?

Физикальное обследование (в рамках офтальмологического осмотра)

• нарушение зрения (двоение, слепота);
• нарушение болевой и температурной чувствительности (на лице, туловище, в одной или нескольких конечностях с одной стороны, с двух сторон);
• мышечная слабость (при повторении стереотипных движений она резко усиливается и может достичь степени пареза/полного паралича), после отдыха объем движений увеличивается;
• характерна динамичность симптомов: интенсивность птоза может изменяться на протяжении суток в зависимости от физической нагрузки. Зрачковые реакции преимущественно живые, иногда встречается анизокория или истощение зрачковых реакций во время повторных обследований и феномен генерализации мышечной слабости (например усиление птоза после нагрузки на мышцы руки);
• при вовлечении в патологический процесс глазодвигательных, мимических и жевательных мышц при внешнем осмотре у пациента наблюдается характерное маскообразное лицо, с отсутствием морщин, бедной мимикой, с опущением век. Во время улыбки поднимается лишь верхняя губа, в то же время нижняя губа и углы рта остаются неподвижными. 
• Тест опущения век – имеется характерных взгляд из-под опущенных век, человек редко может смотреть с раскрытыми глазами, веки быстро опускаются.
• Тест охлаждения. Проводится чаще на веках. На одно веко кладется кусочек льда, после охлаждения отмечается улучшение в работе века.

Фармакологические тесты 

Одним из наиболее значимых критериев диагностики миастении считают фармакологический тест с введением антихолинэстеразных препаратов.

• Тенсилон-тест — эдрофониум хлорид (Tensilon) представляет собой коротко действующий ингибитор ацетилхолинэстеразы. Препарат вводится в/в в дозе 10 мг. Длительность действия 10 мин - за это время необходимо успеть оценить изменения - обычно это положение век или степень расхождения. При необходимости более длительного действия вводится простигмин (неостигмин).
• Проба с введением неостигмина метилсульфата: 0.05 % раствор неостигмина метилсульфат 1.5 мл вводят подкожно при весе больного 50-60 кг, при весе 60-80 кг доза препарата соответствует 2.0 мл и при весе 80-100 кг 2.5 мл соответственно. Также вводят в/м 1,5 мг простигмина (неостигмина) смешанного с 0,6 мг атропина. В детской практике вводится 1.0 мл препарата. Оценка проводится от 40 минут до 90 минут после введения препарата. В основе оценки теста лежит колебания выраженности клинических симптомов. Проба оценивается как позитивная при полной и неполной компенсации клинических симптомов, сомнительной – при частичной компенсации и негативной при отсутствии каких либо изменений. При возникновении мускариновых эффектов антихолинстеразных препаратов после оценки эффективности теста вводят 0.1 % раствор атропина 0.2-0.5 мл. Самый серьезный побочный эффект этих препаратов – брадиаритмии вследствие нарушения сердечной проводимости.
• Прозериновая проба — подкожно вводится 0,5-1 мл 0,05 % прозерина, на протяжении 30 минут должно наступить существенное улучшение, либо миастенические симптомы исчезают. Спустя один-два часа все симптомы возвращаются на прежний уровень.

Лабораторные исследования

• исследование сыворотки крови на уровень аутоантител к мышечному ацетилхолиновому рецептору – важное значение имеет динамика этого показателя для оценки эффективности патогенетической терапии;
  
  В большинстве лабораторий для выявления антител используется человеческий рецептор к ацетилхолину, связанный с α-бунгаротоксином в местах связывания ацетилхолина (соответствующие антитела называются связывающими). Это позволяет определить любые антитела к рецептору ацетилхолина за исключением антител к α-субединице рецептора. Имеются также, так называемые, блокирующие антитела – они направлены против α-субъединицы. Их определяют используя несвязанные рецепторы ацетилхолина. Третий тип антител составляют модулирующие антитела, которые вызывают ускоренную деградацию рецепторов. Положительным считается уровень антител более 0,7 нмоль/л. Антитела к рецепторам ацетилхолина чаще обнаруживаются при системной миастении (86-100%), чем при изолированной глазной форме (50-80%). Положительная предсказательная значимость теста высока, однако негативная предсказательная значимость низка, эта значит, что тест очень специфичный, но недостаточно чувствительный (отсутствие антител не исключает миастению!). Частые отрицательные ответы теста в случае глазной формы миастении могут быть связны с тем, что в глазодвигательных мышцах (включая мышцу поднимающую верхнее века) часто встречается фетальная γ-субъединица рецептора вместо ε-субъединицы, распространенной в других тканях. Соответственно антитела направленные против этой субъединицы не обнаруживаются обычным тестом.
   
• определение электролитов крови – снижение показателей калия крови;
• гормоны щитовидной железы: нарушение функции щитовидной железы имеется у 13% больных миастенией. Учитывая наличие связи между миастенией и пернициозной анемией необходимо определять уровень витамина В12. Для исключения изменений тимуса (гиперплазия (до 70% пациентов с миастенией) или тимома (10-15%)) необходимо исследование органов средостения (КТ).

Инструментальные исследования

Электронейромиография (декремент тест):

• повторная ритмическая стимуляция нерва низкой (3 имп/с) и высокой (50 имп/с) частотой с использованием функциональных (постактивационные облегчение и истощение) и фармакологических (введение антихолинэстеразных препаратов) проб. При миастении ЭНМГ-исследование проводится именно на «клинически пораженной мышце».
• дополнительный метод диагностики – ЭНМГ с использованием концентрических игольчатых электродов (для выявления степени возможного вовлечения мышечного субстрата в патологический процесс, например, для выявления сопутствующего воспалительного процесса при полимиозите).
• электронейромиографическое исследование – для выявления нарушения нервно-мышечной передачи. В мышцах больных миастенией при стимуляции частотами 3 и 40 имп/с выявляется декремент амплитуды М-ответа в серии последовательных импульсов, который определяет степень нарушения нервно-мышечной передачи. Большое значение для диагностики имеет обратимость электрофизиологических феноменов на фоне АХЭП – нарастание амплитуды М-ответа и уменьшение декремента.

КТ/МРТ органов средостения: для исключения/подтверждения патологии вилочковой железы (тимома, гиперплазия вилочковой железы) с целью определения дальнейшей тактики лечения.

Лечение

Следует сразу настроить больного на постоянный или очень длительный прием антихолинэстеразных препаратов, действующих на патогенез заболевания. Пациентам противопоказаны чрезмерные физические нагрузки, инсоляции, а также рекомендуется перейти на диету богатая калием (печеный картофель, курага, бананы и др.).

Тактика лечения миастении:

• компенсация нервно-мышечной передачи (препараты калия, систематический прием антихолинэстеразных препаратов);
• коррекция аутоиммунных нарушений (глюкокортикоидных препаратов, цитостатиков и плазмафереза);
• влияние на вилочковую железу.

Антихолинэстеразные средства. Иньекционная форма неостигмина метилсульфат используется для оказания быстрого действия. Принцип дозирования – следующая доза принимается за 30 минут до окончания действия предыдущей. При переводе больных на парентеральное введение препаратов учитывается, что 1 таблетка пиридостигмина бромида (60 мг) равноценна 1 мл 0,05% раствора неостигмина метилсульфат. В некоторых ситуациях (mensis, инфекции, ремиссия) – чувствительность к АХЭ препаратам повышается. В этом случае доза препаратов уменьшается. Больных нужно обучать коррегировать дозу индивидуально в зависимости от течения болезни.

Препараты калия. Препараты калия улучшают синтез ацетилхолина и синаптическую передачу, пролонгируют действие АХЭП. Они показаны на всех этапах лечения. У больных с локальными формами заболевания и при стабильной длительной ремиссии их применяют в виде монотерапии, в других случаях – в составе комбинированного лечения. Назначают калия оротат в таблетках по 0,5 г 3 раза в сут; калия хлорид в порошке или таблетках по 0,5-1 г или 1 г или по 50 мл 4% раствора (10 мл 10% раствора) внутрь 2–3 раза в сут. Калийсберегающие диуретики. Применяют, в частности, спиронолактон в таблетках по 25 мг 3-4 раза в день.

Глюкокортикостероиды:

​Применяемые чаще схемы – прием ГКС ежедневно или через день. Дозу преднизолона (метилпреднизолона) подбирают индивидуально, ориентируясь на тяжесть состояния больного. В среднем она составляет 1 мг/кг/сут., но не менее 50 мг. Преднизолон 1 таблетка – 5 мг. При выраженном обострении назначают 60-150 мг/сутки утром ежедневно, через 5-7 дней (до терапевтического эффекта) переходят на схему через день. С больших доз следует уходить быстро. Эффект оценивают через 6-8 приёмов. В первые несколько дней некоторые пациенты могут отмечать эпизоды ухудшения состояния в виде нарастания мышечной слабости и утомляемости. Возможно, эти эпизоды связаны с прямым действием глюкокортикоидов на процессы освобождения синаптического медиатора и десенситизацией рецепторов. Это обстоятельство обусловливает необходимость временного уменьшения дозы антихолинэстеразных препаратов. По мере достижения эффекта и улучшения состояния больных дозу преднизолона постепенно уменьшают до поддерживающей. Длительно применяется поддерживающая доза через день 20-30 мг в сутки, возможно в течение нескольких месяцев или даже лет. При ухудшении состояния доза может быть увеличена.

Используется так же ступенчатая схема приема ГКС. В разработанной схеме предлагается увеличение начальной дозы препарата до 25-30 мг в один прием утром. Каждый последующий прием гормонов увеличивается на 25-30 мг до достижения максимальной дозы 100 мг.

При недостаточной эффективности глюкокортикоидов / развитии выраженных побочных эффектов целесообразно назначение цитостатических препаратов.

• Азатиоприн можно использовать в качестве монотерапии / в сочетании с глюкокортикоидами, если они не оказывают достаточного эффекта / если из-за побочных эффектов необходимо снижение их дозы. Азатиоприн назначают перорально ежедневно по 50 мг/cyт с последующим увеличением дозы до 150-200 мг/cyт.
• Микофенолата мофетил назначают в дополнение к глюкокортикоидам в случаях, когда необходимо снижение их дозы. Микофенолата мофетил назначают перорально ежедневно по 2 г/cyт с последующей коррекцией дозы в зависимости от эффективности лечения.
• Циклоспорин успешно применяют при лечении тяжёлых форм миастении в случаях резистентности к другим препаратам. Препарат назначают перорально в дозе 3 мг/кг. При отсутствии токсических реакций дозу можно увеличить до 5 мг/кг 2 раза в день. После достижения стойкого терапевтического эффекта дозу циклоспорина можно снизить до минимальной поддерживающей.
• Циклофосфамид используют при отсутствии эффекта от других иммунодепрессантов как в виде монотерапии, так и в сочетании с азатиоприном. Препарат вводят внутримышечно ежедневно в дозе 200 мг/через день в дозе 400 мг. Терапию начинают в условиях стационара, и только убедившись в хорошей переносимости препарата, можно переводить больных на амбулаторное лечение.