Эндокринная офтальмопатия

• Этиология
• Классификация  
• Симптоматика
• Диагностика заболевания
• Лечение 
• Перспективы в лечении ЭОП

Эндокринная офтальмопатия (тиреоидная офтальмопатия, офтальмопатия Грейвса, аутоиммунная офтальмопатия) – аутоиммунный процесс, протекающий со специфическим поражением ретробульбарных тканей и сопровождающийся экзофтальмом и офтальмоплегией различной степени выраженности.

Впервые заболевание было подробно описано К. Грейвсом в 1776 г.

Эндокринная офтальмопатия - проблема, представляющая клинический интерес для эндокринологии и офтальмологии. Эндокринной офтальмопатией страдает примерно 2 % всего населения, при этом среди женщин заболевание развивается в 5-8 раз чаще, чем среди мужчин. Возрастная динамика характеризуется двумя пиками манифестации офтальмопатии Грейвса – в 40-45 лет и 60-65 лет. Эндокринная офтальмопатия также может развиваться в детском возрасте, чаще у девочек первого и второго десятилетия жизни.

Этиология

Эндокринная офтальмопатия возникает на фоне первичных аутоиммунных процессов в щитовидной железе. Глазная симптоматика может появиться одновременно с клиникой поражения щитовидной железы, предшествовать ей или развиваться в отдаленные сроки (в среднем через 3-8 лет).

Эндокринная офтальмопатия может сопутствоватьтиреотоксикозу (60-90%), гипотиреозу (0,8-15%), аутоиммунному тиреоидиту (3,3%), эутиреоидному статусу (5,8-25%).

Факторы, инициирующие эндокринную офтальмопатию, до сих пор окончательно не выяснены. В роли пусковых механизмов могут выступать респираторные инфекции, малые дозы радиации, инсоляция, курение, соли тяжелых металлов, стресс, аутоиммунные заболевания (сахарный диабет и пр.), вызывающие специфический иммунный ответ.

Отмечена ассоциация эндокринной офтальмопатии с некоторыми антигенами HLA-системы: HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-B8. Мягкие формы эндокринной офтальмопатии чаще встречаются среди лиц молодого возраста, тяжелые формы заболевания характерны для пожилых людей.

Вопрос о первичной мишени иммунного ответа до настоящего времени не решен.

Большинство исследователей считают, что ретробульбарная клетчатка является первоначальной антигенной мишенью при ЭОП. Именно на перимизиальных фибробластах, эндотелии сосудов жировой ткани, а не на экстраокулярных миоцитах была обнаружена экспрессия маркеров ЭОП (теплошоковых протеинов 72 кД, HLA-DR-антигенов, межклеточных молекул адгезии ICAM-1, молекул эндотелиальной адгезии лимфоцитов). Образование адгезирующих молекул, экспрессия HLA-DR приводят к инфильтрации ретробульбарных тканей иммуноцитами и запуску иммунных реакций.

Причины избирательного поражения мягких тканей орбиты, возможно, кроются в следующем. Не исключено, что фибробласты орбиты имеют собственные антигенные детерминанты, которые и распознает иммунная система. Предполагается, что фибробласты орбиты (преадипоциты), в отличие от фибробластов других локализаций, способны к дифференцировке в адипоциты in vitro.

Эндокринная офтальмопатия аутоиммунное заболевание, проявляющееся патологическими изменениями в мягких тканях орбиты с вторичным вовлечением глаза. В настоящее время существуют две теории патогенеза ЭОП.

Согласно одной из них, в качестве возможного механизма рассматривают перекрестное реагирование антител к щитовидной железе с тканями орбиты, наиболее часто встречающееся при диффузном токсическом зобе (ДТЗ). На это указывает частое сочетание (в 70% случаев) ЭОП и ДТЗ и частое одновременное их развитие, уменьшение выраженности глазных симптомов при достижении эутиреоза. У больных с ДТЗ и ЭОП отмечается высокий титр антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ), который снижается на фоне тиреостатической терапии.

По мнению других авторов, ЭОП самостоятельное аутоиммунное заболевание с преимущественным поражением ретробульбарных тканей. В 51% случаев при ЭОП не выявляется дисфункции щитовидной железы.

При ЭОП выявляются антитела к мембранам глазодвигательных мышц (с молекулярной массой 35 и 64 кД; антитела, стимулирующие рост миобластов), фибробластам и орбитальной клетчатке. Причем антитела к глазодвигательным мышцам выявляются не у всех больных, в то время как антитела к орбитальной клетчатке можно считать маркером ЭОП.

Под действием пусковых механизмов, возможно, вирусной или бактериальной инфекции (ретровирусы, Yersenia enterocolitica), токсинов, курения, радиации, стресса у генетически предрасположенных лиц в мягких тканях орбиты экспрессируются аутоантигены. При ЭОП имеется антигенспецифический дефект Т-супрессоров. Это делает возможным выживание и размножение клонов Т-хелперов, направленных против аутоантигенов щитовидной железы и мягких тканей орбиты. В ответ на появление аутоантигенов Т-лимфоциты и макрофаги, инфильтрируя ткани орбиты, высвобождают цитокины.

Цитокины индуцируют образование молекул основного комплекса гистосовместимости II класса, теплошоковых протеинов и адгезивных молекул. Цитокины стимулируют пролиферацию ретробульбарных фибробластов, выработку коллагена и гликозаминогликанов (ГАГ). ГАГ с белками образуют протеогликаны, способные связывать воду и вызывать отек мягких тканей орбиты.

При гипертиреозе дефект иммунологического контроля усугубляется: при декомпенсированном ДТЗ уменьшается количество Т-супрессоров. При ДТЗ снижается также активность естественных киллеров, что приводит к синтезу аутоантител В-клетками и запуску аутоиммунных реакций.

Развитие ЭОП при гипотиреозе можно объяснить следующим образом. В норме трийодтиронин (Т₃) ингибирует синтез ГАГ. При гипотиреозе в связи с дефицитом Т₃ ингибирующий эффект уменьшается. Кроме того, высокий уровень ТТГ приводит к увеличению экспресии HLA-DR на тиреоцитах, что усиливает патологический процесс в орбитах.

Отек и инфильтрация тканей орбиты со временем сменяются фиброзированием, в результате чего экзофтальм становится необратимым.

Классификация  

В развитии эндокринной офтальмопатии выделяют фазу воспалительной экссудации, фазу инфильтрации, которая сменяется фазой пролиферации и фиброза.

С учетом выраженности глазной симптоматики выделяют три самостоятельные формы, которые могут переходить друг в друга либо быть изолированными 

• Тиреотоксический экзофтальм может носить односторонний или двусторонний характер, чаще всего возникает у женщин и характеризуется повышенной раздражительностью, нарушением сна, чувством жара. Пациенты жалуются на дрожание рук, учащенное сердцебиение.
  
  Глазная щель у таких больных распахнута, хотя экзофтальма при этом нет, либо он не превышает 2 мм . Увеличение глазной щели происходит за счет ретракции верхнего века (мышца Мюллера средний пучок леватора верхнего века находится в состоянии спазма). При тиреотоксическом экзофтальме больные редко мигают, характерен пристальный взгляд. Могут быть обнаружены и другие микросимптомы: симптом Грефе (при взгляде книзу появляется отставание верхнего века и обнажается полоска склеры над верхним лимбом), нежный тремор век при их смыкании, но веки смыкаются полностью. Объем движений экстраокулярных мышц не нарушен, глазное дно остается нормальным, функции глаза не страдают. Репозиция глаза не затруднена. Использование инструментальных методов исследования, включая компьютерную томографию и ядерно-магнитный резонанс, доказывает отсутствие изменений в мягких тканях орбиты. Описанные симптомы исчезают на фоне медикаментозной коррекции дисфункции щитовидной железы.
  
  
• Отечный экзофтальм часто развивается на обоих глаза, но не всегда синхронно. Начало заболевания обозначается частичным опущением верхнего века в утренний период с восстановлением глазной щели к вечеру. Болеют мужчины и женщины с одинаковой частотой. Процесс, как правило, двусторонний, но поражение обоих глаз чаще происходит разновременно, интервал иногда составляет несколько месяцев.  
  
  Начало патологического процесса знаменуется частичным интермиттирующим птозом: верхнее веко по утрам несколько опускается, к вечеру оно занимает нормальное положение, но при этом сохраняется тремор закрытых век. Глазная щель на этой стадии закрывается полностью. В дальнейшем частичный птоз быстро переходит в стойкую ретракцию верхнего века. В механизме ретракции принимают участие три фактора: спазм мышцы Мюллера (на первом этапе), который может быть кратковременным, а затем становится постоянным; постоянный спазм мышцы Мюллера приводит к повышению тонуса верхней прямой мышцы и леватора; длительный повышенный мышечный тонус вызывает возникновение контрактуры в мюллеровской и верхней прямой мышцах. В этот период развивается стационарный экзофтальм. Иногда появлению экзофтальма предшествует мучительная диплопия, обычно с вертикальным компонентом, так как первоначально страдает нижняя прямая мышца. Описанная картина представляет собой компенсированную стадию процесса. Появление белого хемоза у наружного угла глазной щели и вдоль нижнего века, а также возникновение невоспалительного отека периорбитальных тканей и внутриглазной гипертензии характеризуют собой стадию субкомпенсации. Морфологически в этот период находят резкий отек орбитальной клетчатки, интерстициальный отек и клеточную инфильтрацию экстраокулярных мышц (лимфоцитами, плазмоцитами, тучными клетками, макрофагами и большим количеством мукополисахаридов), последние оказываются резко увеличенными в 6-8, иногда в 12 раз. Экзофтальм нарастает достаточно быстро, репозиция глаза становится невозможной, глазная щель не закрывается полностью. В месте прикрепления экстраокулярных мышц к склере появляются застойно полнокровные, расширенные и извитые эписклеральные сосуды, которые формируют фигуру креста. Симптом креста патогномоничный признак отечного экзофтальма. Внутриглазное давление остается нормальным только при положении глаза прямо. При взгляде кверху оно повышается на 36 мм рт.ст. за счет сдавления глаза увеличенными плотными верхней и нижней прямыми мышцами. Этот признак типичен для ЭОП и никогда не встречается при опухолях орбиты. По мере нарастания патологического процесса ЭОП переходит в стадию декомпенсации, для которой характерно агрессивное нарастание клинических симптомов: экзофтальм достигает больших степеней, появляется несмыкание глазной щели за счет резкого отека периорбитальных тканей и век, глаз неподвижен, возникает оптическая нейропатия, которая может достаточно быстро перейти в атрофию зрительного нерва. В результате сдавления цилиарных нервов развивается тяжелейшая кератопатия или язва роговицы. Без лечения отечный экзофтальм по истечении 12-14 мес завершается фиброзом тканей орбиты, что сопровождается полной неподвижностью глаза и резким снижением зрения (бельмо роговицы или атрофия зрительного нерва).
  
  

• Эндокринная миопатия чаще встречается у мужчин, процесс двусторонний, возникает на фоне гипотиреоза или эутиреоидного состояния.
  
  Заболевание начинается с диплопии, интенсивность которой нарастает постепенно. Диплопия обусловлена резкой ротацией глаза в сторону, ограничением его подвижности. Постепенно развивается экзофтальм с затрудненной репозицией. Другие симптомы, присущие отечному экзофтальму, отсутствуют. Морфологически у таких больных не находят резкого отека орбитальной клетчатки, но имеется резкое утолщение одной или двух экстраокулярных мышц, плотность которых резко повышена. Стадия клеточной инфильтрации очень короткая, и через 45 мес развивается фиброз.

Дальнейшее прогрессирование эндокринной офтальмопатии сопровождается полной офтальмоплегией, несмыканием глазных щелей, хемозом конъюнктивы, язвами роговицы, застойными явлениями на глазном дне, болями в орбите, венозным стазом.

В клиническом течении отечного экзофтальма выделяют фазы

• компенсации,
• субкомпенсации
• декомпенсации.

При эндокринной миопатии имеет место слабость чаще прямых глазодвигательных мышц, приводящая к диплопии, невозможности отведения глаз кнаружи и кверху, косоглазию, отклонению глазного яблока книзу. Вследствие гипертрофии глазодвигательных мышц прогрессирующе нарастает их коллагеновая дегенерация.

За рубежом широко используются классификация NOSPECS:

К тяжелым формам по этой классификации относят: класс 2, степень с; класс 3, степень b или с; класс 4, степень b или с; класс 5, все степени; класс 6, степень а. Класс 6, степени b и с рассматриваются как очень тяжелые.

Для обозначения выраженности эндокринной офтальмопатии в России обычно пользуются классификацией В. Г. Баранова, согласно которой выделяют 3 степени эндокринной офтальмопатии.

Симптоматика

Симптоматика ЭОП зависит от наличия сопутствующих заболеваний щитовидной железы, которые добавляют свои характерные проявления.

Глазными же проявлениями эндокринной офтальмопатии являются

• ретракция (подтянутость кверху) века,
• чувство сдавливания и боль,
• сухость глаз,
• нарушение цветовосприятия,
• экзофтальм (выступание глазного яблока кпереди),
• хемоз (отек конъюнктивы),
• периорбитальный отек,
• ограничение глазных движений, приводящее к значительным функциональным и косметическим нарушениям.

Симптомы могут наблюдаться как с одной стороны, так и с обеих. Их проявление и выраженность зависят от стадии заболевания.

У ЭОП существует множество симптомов, названных по именам авторов, впервые их описавших:

• симптом Гифферда-Энроса (Gifferd — Enroth) - отек век;
• симптом Дальримпля (Dalrymple) - широко раскрытые глазные щели вследствие ретракции век;
• симптом Кохера (Kocher) - появление видимого участка склеры между верхним веком и радужкой при взгляде вниз;
• симптом Штельвага (Stelwag) - редкое мигание;
• симптом Мебиуса-Грефе-Минза (Mebius — Graefe — Means) - отсутствие координации движений глазных яблок;
• синдром Похина (Pochin) - загибание век при их закрытии;
• симптом Роденбаха (Rodenbach) - дрожание век;
• симптом Еллинека (Jellinek) - пигментация век.
• симптом Розенбаха - напряжение и дрожание верхнего века при повороте взора вниз и смыкании век. 

Хотя подавляющее большинство случаев ЭОП не приводит к потере зрения, они могут вызывать его ухудшение из-за развития кератопатии, диплопии, компрессионной оптиконейропатии.

Диагностика заболевания

Диагностический алгоритм при эндокринной офтальмопатии предполагает обследование пациента эндокринологом и офтальмологом с выполнением комплекса инструментальных и лабораторных процедур.

Офтальмологическое обследование при эндокринной офтальмопатии преследует цель уточнения зрительной функции и визуализации структур орбиты.

Функциональный блок включает 

• визометрию, 
• периметрию, 
• исследование конвергенции,
• электрофизиологические исследования. 
• биометрические исследования глаза (экзофтальмометрия, измерение угла косоглазия) позволяют определить высоту выстояния и степень отклонения глазных яблок.
• для исключения развития нейропатии зрительного нерва производится осмотр глазного дна (офтальмоскопию);
• с целью оценки состояния структур глаза – биомикроскопия;
• для выявления внутриглазной гипертензии выполняется тонометрия.
• методы визуализации (УЗИ, КТ, МРТ орбит) позволяют дифференцировать эндокринную офтальмопатию от опухолей ретробульбарной клетчатки.

При сочетании ЭОП с тиреоидной патологией исследуется гормональный статус (уровень общих Т₃ и Т₄, связанных Т₃ и Т₄, ТТГ). Также на наличие ЭОП могут указывать повышенная экскреция гликозамингликанов с мочой, наличие в крови антитиреоглобулиновых и ацетилхолинэстеразных антител, офтальмопатического Ig, экзоофтальмогенного Ig, AT к «64кД» глазному протеину, альфа-галактозил-AT, антител к микросомальной фракции. Проведение УЗИ щитовидной железы. В случае выявления узлов щитовидной железы диаметром более 1 см, показано выполнение пункционной биопсии.

При эндокринной офтальмопатии чрезвычайно важным представляется обследование иммунной системы больного. Изменения клеточного и гуморального иммунитета при эндокринной офтальмопатии характеризуется снижением числа CD3+ T-лимфоцитов, изменением соотношения CD3+ и лимфоцитов, уменьшением количества CD8+T-cynpeccopoв; возрастанием уровня IgG, антиядерных антител; повышением титра Ат к ТГ, ТПО, АМАb (глазным мышцам), второму коллоидному антигену.

По показаниям выполняется биопсия пораженных глазодвигательных мышц.

Лечение 

Лечение ЭОП зависит от стадии процесса и наличия сопутствующей патологии щитовидной железы, однако есть общие рекомендации, которых следует придерживаться независимо от этого:

1. прекращение курения;
2.  использование увлажняющих капель, глазных гелей;
3. поддержание стойкого эутиреоза (нормальной функции щитовидной железы).

При наличии нарушения функции щитовидной железы проводится ее коррекция под контролем эндокринолога. При гипотиреозе применяется заместительная терапия тироксином, а при гипертиреозе – лечение тиреостатическими препаратами. При неэффективности консервативного лечения возможно хирургическое удаление части или всей щитовидной железы.

Консервативное лечение ЭОП

 Для устранения симптомов воспаления, отека наиболее часто системно применяют глюкокортикоиды, или стероиды. Они позволяют снизить продукцию клетками-фибробластами мукополисахаридов, играющих важную роль в иммунных реакциях. Существует много различных схем применения глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон), рассчитанных на период от нескольких недель до нескольких месяцев. Альтернативой стероидам может быть циклоспорин, который также может применяться в комбинации с ними. При тяжелом воспалении или компрессионной оптиконейропатии может проводиться пульс-терапия (введение сверхвысоких доз в короткое время). Оценка ее эффективности производится спустя 48 часов. В случае отсутствия эффекта целесообразно выполнение хирургической декомпрессии.

В постсоветских странах до сих пор широко используется ретробульбарное введение глюкокортикоидов. Однако за рубежом в последнее время отказались от такого метода лечения пациентов с данной патологией по причине его травматичности, образования рубцовой ткани в области введения препарата. Кроме того, эффект глюкокортикоидов связан больше с их системным действием, нежели с местным. Обе точки зрения являются предметом дискуссий, поэтому использование данного метода введения остается на усмотрение врача.

Для лечения умеренного и тяжелого воспаления, диплопии, снижения зрения может применяться лучевая терапия. Ее действие связывается с оказанием повреждающего эффекта на фибробласты и лимфоциты. Ожидаемый результат проявляется через несколько недель. По причине того, что рентгеновское излучение временно может усиливать воспаление, пациентам назначаются стероидные препараты в течение первых недель облучения. Наилучший эффект лучевой терапии достигается в стадии активного воспаления, лечение которого было начато в срок до 7 месяцев от начала ЭОП, а также в комбинации с глюкокортикоидами. К возможным рискам его относят развитие катаракты, лучевой ретинопатии, лучевой оптиконейропатии. Так, в одном из исследований образование катаракты было зафиксировано у 12% пациентов. Также не рекомендовано применение лучевой терапии у больных с сахарным диабетом из-за возможного прогрессирования ретинопатии.

Хирургическое лечение 

Около 5% пациентов с ЭОП нуждаются в хирургическом лечении. Часто оно может потребовать нескольких этапов. При отсутствии таких серьезных осложнений ЭОП, как компрессионная оптиконейропатия или тяжелое поражение роговицы, вмешательство должно быть отложено до затихания активного воспалительного процесса или проводиться в стадии рубцовых изменений. Также важен порядок выполнения этапов вмешательств.

Декомпрессия орбиты может проводиться как в качестве первичного этапа лечения компрессионной оптиконейропатии, так и при неэффективности консервативной терапии. Потенциальными осложнениями его могут быть слепота, кровотечение, диплопия, потеря чувствительности в периорбитальной зоне, смещение век и глазного яблока, синусит.

Хирургия косоглазия обычно выполняется в неактивном периоде ЭОП, когда угол отклонения глаза стабилен в течение не менее 6 месяцев. Лечение в первую очередь проводится с целью минимизации диплопии. Достичь постоянного бинокулярного зрения часто бывает затруднительно, а одного вмешательства может быть недостаточно.

С целью уменьшить легкий и умеренно выраженный экзофтальм могут проводиться хирургические вмешательства, направленные на удлинение век. Они являются альтернативой введению ботулин-токсина в толщу верхнего века и триамцинолона субконъюнктивально. Возможно также выполнение боковой тарзоррафии (сшивание латеральных краев век), позволяющей уменьшить ретракцию века.

Финальным этапом хирургического лечения ЭОП являются блефаропластика и пластика слезных точек.

Перспективы в лечении ЭОП

В настоящее время разрабатываются новые методы и препараты для лечения ЭОП. Эффективность приема микроэлемента - селена (антиоксидант), противоопухолевого средства - ритуксимаба (антитела к CD20 антигену), ингибиторов фактора некроза опухолей – этанерцепта, инфликсимаба, даклизумаба, находится на стадии клинических исследований.

Существуют методы лечения ЭОП, которые не являются основными, но могут с успехом применяться в некоторых ситуациях. К таким, например, относят введение пентоксифиллина и никотинамида, которые блокируют образование мукополисахаридов фибробластами в ретроорбитальной области.

Одним из возможных медиаторов патологического процесса в орбитах является инсулиноподобный фактор роста 1. В связи с этим для лечения ЭОП применяется аналог соматостатина – октреотид, рецепторы к которому имеются в ретробульбарных тканях. В последнее время начато использование длительно действующего аналога соматостатина – ланреотида.

Роль плазмофереза и внутривенного введения иммуноглобулина в лечении ЭОП в настоящее время не достаточно изучена. Применение последнего в сравнении с пероральным применением преднизолона в одном из исследований показало аналогичный эффект, но при меньшем количестве побочных эффектов.