Болезнь Беста и вителлиформная дистрофия взрослых

• Генетические исследования
• Гистологические и гистохимические исследования
• Классификация
• Клинические проявления
• Диагностика
• Дифференциальная диагностика
• Лечение

Болезнь Беста - редко встречающаяся двусторонняя макулодистрофия с разнообразными асимметричными клиническими проявлениями, наследуемая по аутосомно-доминантному типу. Заболевание впервые описано еще в 1883 г. J.E. Adams как "своеобразные" изменения в макуле.

В 1905 г. F. Best сообщил о 8 больных с макулярной дегенерацией из большой семьи, насчитывающей 59 человек, и предположил, что заболевание передается по аутосомно-доминантному типу.

Заболевание известно в литературе под следующими названиями:

• вителлиформная дистрофия Беста,
• центральная экссудативная отслойка сетчатки,
• наследственные макулярные псевдокисты,
• наследственная вителлиформная макулярная дегенерация

Наиболее характерным проявлением болезни Беста являются изменения в макуле, напоминающие яичный желток, диаметром от 0,3 до 3 РД.

Вителлиформная макулодистрофия взрослых впервые описана J.D.M. Gass в 1974 г. Заболевание развивается в возрасте 40-50 лет и характеризуется двусторонними симметричными локальными субретинальными изменениями в области фовеа. Очаги поражения обычно имеют округлую форму и желтый цвет, диаметр их варьирует от 0,3 до 0,5 РД. Зрительные нарушения минимальные.

В отличие от болезни Беста фовеолярные изменения при вителлиформной макулодистрофии взрослых развиваются в зрелом возрасте, имеют меньшие размеры и не прогрессируют.

Генетические исследования

Болезнь Беста - заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью. Ген, ответственный за развитие вителлиформной макулодистрофии, который называют "бестрофин", локализуется на длинном плече 11-й хромосомы в интервале между локусами D11S903 и PYGM (ген, кодирующий мышечную гликогенфосфорилазу) или, как показали более поздние исследования, между маркерами D11S986h D11S480.

Кроме того, в данной области был картирован ген ROM1, кодирующий фоторецепторспецифический мембранный белок. В связи с этим было высказано предположение, что болезнь Беста является результатом мутаций, возникающих в гене ROM1.

Н. Stohr и В.Н. Weber (1995), картировав ген ROM1, а также локусы D11S986, UGB (ген утероглобина) и PYGM, показали, что UGB локализуется проксимально по отношению к ROM1 и оба гена рекомбинируют при болезни Беста. Авторы сделали вывод, что ген ROM1 не имеет отношения к болезни Беста.

Перекрывающая приблизительно 40 сМ область 11q13-14, в которой локализуется ген "бестрофин", печально известна офтальмогенетикам как "прибежище" множества генов, ответственных за развитие ряда заболеваний сетчатки, в частности глазокожной формы альбинизма, синдрома Ушера ("myosin 7A"), синдрома Барде-Бидля, аутосомно-доминантной формы семейной экссудативной витреоретинопатии.

R. E. Ferrell и соавт. (1983) при обследовании пациентов с атипичной семейной вителлиформной макулодистрофией выявили ее связь с классическим маркером GPT1, локализующимся на длинном плече 8-й хромосомы. У некоторых больных из обследованной ими семьи была нормальная ЭОГ, а диаметр очагов вителлиформных изменений в макуле во всех случаях не превышал 1 РД.

Высокая вариабельность клинических проявлений болезни Беста во многом объясняется генетической гетерогенностью и, помимо этого, может быть обусловлена неизвестными до настоящего времени мутациями. S. Nordstrom и W. Thorburn (1980) сообщили о семье, в которой у гомозиготного отца было 11 дочерей с различными клиническими проявлениями болезни Беста.

Вителлиформная макулодистрофия взрослых

Хотя в специальной литературе, посвященной вителлиформной дистрофии взрослых, не приводятся данные о семейных случаях, считается, что заболевание передается по аутосомно-доминантному типу. Недавно появились сообщения о том, что у пациентов с вителлиформной дистрофией взрослых обнаружена мутация Y258Stop в гене периферина/ЛАУ. При исследовании кодирующей области гена RDS из 28 больных с вителлиформной макулодистрофией взрослых у 18 % авторы определили пять новых мутаций, из которых две были нейтральными или полиморфизмами. Таким образом, нельзя исключить, что в ряде случаев изменения гена RDS также приводят к развитию вителлиформной дистрофии, однако механизм, посредством которого специфические мутации в этом гене могут вызывать дистрофии сетчатки, в том числе макулодистрофию, до сих пор не известен.

Гистологические и гистохимические исследования

В ходе исследований с использованием световой и электронной микроскопии установлено, что в ранних стадиях болезни Беста клетки пигментного эпителия поглощаются цитосомами с аномальной неидентифицируемой субстанцией. Между клетками пигментного эпителия сетчатки и нейроэпителия накапливаются гранулы липофусциноподобного вещества, нарушаются целостность мембраны Бруха и структура нервных элементов сетчатки: большая часть наружных сегментов фоторецепторов исчезает или дегенерирует, при этом во внутренних сегментах, фоторецепторов пораженных участков сетчатки происходит накопление кислых мукополисахаридов. Капилляры проникают в субретинальное пространство через измененную мембрану Бруха.

Во II стадии внутри клеток пигментного эпителия сетчатки в макуле происходит накопление значительного количества гранул вещества, гистохимически близкого липофусцину, а также макрофагов в субретинальном пространстве и в хороидее. В поздних стадиях заболевания отмечается уплощение клеток пигментного эпителия сетчатки в макуле, диаметр которых превышает норму в 1,5—2 раза.

У больных с вителлиформной дистрофией старшего и пожилого возраста диффузные отложения липофусциноподобного вещества были выявлены в слое пигментного эпителия, во внутренних сегментах фоторецепторов, внутри мюллеровских клеток и даже в стекловидном теле.

Классификация

В зависимости от офтальмоскопических проявлений выделяют пять стадий в течении болезни Беста:

• стадия О - изменении в макуле нет, но регистрируется аномальная ЭОГ  
• стадия I - минимальные пигментные нарушения в макуле, гипопигментация;
• стадия II - классическая вителлиформная киста в макуле;
• стадия III - разрыв кисты и различные фазы резорбции ее содержимого;
• стадия IV - резорбция содержимого кисты, формирование фиброглиального рубца с субретинальной неоваскуляризацией или без нее.

В то же время нет убедительных доказательств того, что у большинства пациентов с болезнью Беста эволюция макулярных изменений проходит последовательно через все стадии.

Клинические проявления

Течение болезни Беста обычно бессимптомное, ее выявляют случайно при осмотре детей в возрасте 2-6 лет. Офтальмоскопические изменения в большинстве случаев асимметричны.
В нулевой стадии глазное дно у детей обычно выглядит нормальным. Иногда отмечается ослабление фовеального рефлекса. Взрослых с подобной офтальмоскопической картиной расценивают как носителей патологического гена, что подтверждается снижением коэффициента Ардена - отношения светового пика к темновому спаду в ЭОГ.

• Для I, или "превителлиформной", стадии болезни Беста характерно появление мелких желтых пятнышек в макуле.
• Во II стадии болезни размеры вителлиформных кист, напоминающих "яичный желток", могут достигать диаметра диска. Изменения чаще двусторонние, но редко бывают симметричными. Острота зрения в этой стадии не соответствует офтальмоскопическим проявлениям, оставаясь даже у лиц пожилого возраста в пределах от 0,4 до 0,9.
• Снижение остроты зрения отмечается в III стадии заболевания, когда отдельные вителлиформные кисты разрываются, вызывая ассоциацию с "яичницей-болтушкой".
• Позднее в результате частичной резорбции и смещения липофусциноподобного содержимого кисты формируется картина псевдогипопиона.

В любой стадии заболевания у пациентов с болезнью Беста могут возникать субретинальные кровоизлияния. Приблизительно в 5 % случаев формируется субретинальная неоваскулярная мембрана.

S. A. Miller и соавт. (1976) сообщили о 9-летнем мальчике с болезнью Беста, у которого были обнаружены интактная вителлиформная киста правого глаза и вскрывшаяся, частично резорбировавшаяся киста с субретинальными геморрагиями и неоваскулярной мембраной слева.

А.Р. Schachat и соавт. (1985) наблюдали казуистический случай развития макулярного разрыва и регматогенной отслойки сетчатки у пациента с болезнью Беста. В преклонном возрасте у больных с данной патологией вследствие утраты хориокапилляров и атрофии пигментного эпителия сетчатки нередко развивается хороидальный склероз в макулярной области.

В литературе имеются сообщения о множественных вителлиформных поражениях при болезни Беста. В этих случаях макулярные вителлиформные изменения сочетаются с экстрафовеальными поражениями сетчатки, локализующимися, как правило, вдоль верхневисочной сосудистой аркады. Обычно насчитывается от 2 до 5 экстрамакулярных вителлиформных поражений. Их диаметр несколько меньше, чем размеры макулярных изменений, и не превышает 0,2-1 РД.

Поражения-сателлиты могут эволюционировать асинхронно по отношению друг к другу и к изменениям в макуле, а могут находиться на той же стадии развития.

Диагностика

Флюоресцентная ангиография

Ангиографическая картина при болезни Беста варьирует в зависимости от стадии заболевания. В начальной стадии болезни отмечается отсутствие флюоресценции в области кисты (так называемый блок флюоресценции). В превителлиформной стадии заболевания в зонах атрофии пигментного эпителия в макуле выявляют мелкие окончатые дефекты, обусловленные локальной гиперфлюоресценцией.

После разрыва кисты (стадия "псевдогипопиона") определяется гиперфлюоресценция в ее верхней половине, тогда как в нижней сохраняется "блок" флюоресценции. В поздней стадии заболевания, когда липофусциноподобное содержимое кисты частично резорбируется, в макуле выявляют окончатые дефекты.

Психофизические исследования

• Жалобы. Пациенты с болезнью Беста обычно предъявляют жалобы на затуманивание зрения, снижение остроты зрения, затруднения при чтении текстов с мелким шрифтом и метаморфопсии.
• Острота зрения. Острота зрения у пациентов с болезнью Беста варьирует в зависимости от стадии заболевания от 0,02 до 1,0. При длительном наблюдении за 58 пациентами с болезнью Беста в различных стадиях R. Clement (1991) установил, что у 43 % из них острота зрения составляла 0,5 и выше.
  G.A. Fishman и соавт. (1993), обследовав 47 пациентов с болезнью Беста II-IV стадий в возрасте 5-72 лет из 23 семей, обнаружили, что у 41 % из них острота зрения была не ниже 0,3. Между тем авторы отметили, что лишь у 20 % пациентов старше 40 лет зрение соответствовало требованиям водительской комиссии, а у всех пациентов старше 50 лет с офтальмоскопическими изменениями, соответствующими III-IV стадиям болезни, острота зрения лучше видящего глаза не превышала 0,1-0,3.
• Цветовое зрение. Цветовосприятие у большинства больных нормальное.
• Поле зрения. Периферические границы поля зрения сохраняются нормальными. При компьютерной статической периметрии у некоторых больных может быть выявлена относительная центральная скотома. Порог яркостной чувствительности в начальной стадии болезни у пациентов с высокой остротой зрения не изменяется.
• Электрофизиологические исследования. Общая и локальная ЭРГ при болезни Беста сохраняются нормальными. Единственным достоверным тестом, позволяющим диагностировать болезнь Беста, является электроокулография. Характерными признаками болезни Беста являются низкий базовый потенциал и снижение коэффициента Ардена - отношения светового пика к темновому спаду. Коэффициент Ардена у пациентов с болезнью Беста не превышает 1,5 (150 %). Изменения ЭОГ регистрируют не только у больных с клиническими проявлениями заболевания, но и у носителей патологического гена. У пациентов с вителлиформной макулодистрофией взрослых ЭОГ, как правило, не изменена.

Дифференциальная диагностика

Точный диагноз у пациентов с болезнью Беста и вителлиформной дистрофией взрослых устанавливают на основании офтальмоскопической картины и результатов регистрации ЭРГ и ЭОГ. В трудных случаях помощь в диагностике может оказать обследование других членов семьи.

Болезнь Беста необходимо дифференцировать от отслойки пигментного эпителия, болезни Коатса и острого токсоплазмозного хороиретинита.

• Отслойка пигментного эпителия. Сложности в диагностике возникают у пациентов с атипичной клинической картиной и экссудативными изменениями в макуле. Заболевание чаще одностороннее. Общая ЭРГ не изменяется, локальная ЭРГ может быть снижена. ЭОГ в большинстве случаев нормальная. При флюоресцентной ангиографии в поздней фазе у пациентов с отслойкой пигментного эпителия сетчатки выявляют гиперфлюоресценцию.
• Болезнь Коатса. У большинства больных с ретинитом Коатса во время первого обследования у офтальмолога в макуле выявляют проминирующий очаг твердого экссудата желтого цвета, напоминающий вителлиформные изменения при болезни Беста. Экссудативные изменения в макуле нередко сочетаются с субретинальными геморрагиями и неоваскуляризацией. Диагноз основывается на результатах офтальмоскопии: при осмотре периферии глазного дна с использованием налобного офтальмоскопа и линз 20-30 дптр или биомикроскопии с трехзеркальной линзой Гольдманна у всех пациентов с болезнью Коатса выявляют сосудистые аномалии (телеангиэктазии, микро- и макроаневризмы, артериовенозные шунты), чаще локализующиеся в височной половине сетчатки. Заболевание спорадическое. У 92-95 % больных поражается один глаз. ЭОГ в начальной и развитой (ПА) стадиях болезни не изменяется. Острота зрения у пациентов с ретинитом Коатса при наличии экссудативных изменений в макуле не превышает 0,4.
• Острый токсоплазмозный хороиретинит. Диагностические трудности возникают обычно при обследовании пациентов с приобретенной формой токсоплазмоза и экссудативно-геморрагическими изменениями в макуле. Заболевание, как правило, одностороннее. Хороиретинальные поражения сочетаются с витреитом различной тяжести, а иногда и с изменениями переднего отрезка. Такие пациенты обычно жалуются на внезапное значительное снижение остроты зрения, которая в большинстве случаев варьирует от 0,01 до 0,2. При статической периметрии выявляют повышение порога яркостнои чувствительности и абсолютную или относительную центральную скотому. Подтвердить диагноз токсоплазмоза позволяют положительные результаты иммунологических исследований.

Лечение

Для пациентов с болезнью Беста и вителлиформной макулодистрофией взрослых не существует эффективного лечения, и с целью исключения любых возможных осложнений, таких как ХНВ, сквозные макулярные отверстия или отслоение сетчатки, необходимо проводить комплексное обследование глаз пациентов, включая дилатацию, один или два раза в год. При нарушении зрения пациентов следует направлять на исследование снижения зрения и медицинскую реабилитацию.

На короткое время могут быть эффективны инъекции ранибизумаба в стекловидное тело. Прогноз по зрению достаточно благоприятен, потому что болезнь обычно приводит к медленно прогрессирующей потере зрения, и большинство пациентов поддерживает неплохое зрение хотя бы одного глаза до последних стадий болезни. Вителиформная дегенерация обычно исчезает в течение жизни, однако на поздних атрофических стадиях болезни может наблюдаться потеря зрения, образование сквозных макулярных отверстий или отслоение сетчатки.

Поддерживающая терапия:

• Милдронат 5,0 в/в №10, затем по 1 капсуле 2 раза в день, 1 месяц
• Мексидол 2,0 в/м №10, затем по 1 таб. 3 раза в день, 1 месяц
• Эмоксипин 1% по 1 капле 3 раза в день, 1 месяц
• Мильгамма 2,0 №5 в/м ч/д 
• Нутроф форте по 1 таблетке 1 раз в день постоянно