Патогенез диабетической ретинопатии

Факторы патогенеза ДРМногие механизмы развития ДР хорошо изучены, однако нет единой концепции патогенеза этого осложнения СД. Среди факторов, вызывающих развитие и прогрессирование ДР, наиболее существенными являются следующие:

  • метаболические,
  • гемодинамические,
  • гемореологические,
  • генетические.

Эти механизмы тесно взаимосвязаны и имеют тенденцию к взаимодействию, что в конечном счете обусловливает эволюцию ДР.

Метаболические факторы

Основным фактором, осуществляющим запуск и прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений СД, в том числе ДР, является длительно существующая гипергликемия. С ней связаны следующие биохимические нарушения:

  • усиление полиолового (сорбитолового) пути обмена глюкозы при высокой активности фермента альдозоредуктазы;
  • неферментативное гликозилирование белков и других содержащих аминогруппы соединений, приводящее к их необратимой структурно-функциональной модификации;
  • аутоокисление глюкозы, а также липидов и белков, что приводит к повышению уровня крайне реакционно способных свободных радикалов;
  • прямая глюкозотоксичность - длительное и неконтролируемое воздействие глюкозы на различные структуры клеток.

Полиоловый путь метаболизма глюкозы обнаружен в клетках стенки сосудов сетчатки - перицитах. Его ключевым ферментом является альдозоредуктаза. Гипергликемия усиливает экспрессию гена альдозоредуктазы, подтверждая взаимосвязь метаболических и генетических факторов ретинопатии.

При повышении уровня глюкозы в крови усиливается метаболизм глюкозы до сорбитола, не способного быстро покидать клетки. Осмотическое давление в клетках меняется и в результате нарушается нормальное построение их мембран. Запасы НАДФ вследствие повышения активности альдозоредуктазы (НАДФ-зависимый фермент) истощаются, что способствует развитию "окислительного стресса". Действие других ферментов, зависящих от НАДФ, в частности эндотелиальной NO-синтазы, ослабляется. В условиях повышенного уровня свободных радикалов NO быстро ими инактивируется и усугубляет нарушения эндотелия сосудов, ускоряя развитие ретинопатии.

Однако лечение ингибиторами альдозоредуктазы больных СД типа 1 не подтвердило возможности предотвращения прогрессирования ДР. Взаимосвязь между неферментативным гликозилированием белков и прогрессированием ДР изучается. Клинические исследования с использованием аминогуанидина, который блокирует гликозилирование, продолжаются.

Хроническая гипергликемия может оказывать прямой эффект на генетический материал клетки. Этот путь, возможно, реализуется не как независимый механизм, а через другие процессы - сорбитоловый шунт или неферментативное гликозилирование белков.

Для исследования роли гипергликемии в развитии ДР был поставлен эксперимент: оценивали состояние базальной мембраны сосудов сетчатки у крыс, находящихся в условиях хронической галактоземии. В норме базальная мембрана сетчатки гомогенна и содержит коллаген IV и V типов. У крыс с длительной галактоземией в базальной мембране сосудов сетчатки были найдены фибриллы коллагена III типа, который обычно представлен в интерстициальной ткани и отсутствует в базальной мембране сосудов. Предполагают, что ген коллагена III типа, в норме неактивный сетчатки, "активируется" в условиях диабета. Это приводит к избыточному синтезу коллагена III типа, утолщению базальной мембраны капилляров сетчатки и окклюзии капилляров.

Гемодинамические факторы 

К гемодинамическим факторам, повреждающие капилляры сетчатки, относятся:

  • ускорение кровотока, наблюдаемое уже на ранних стадиях диабета;
  • внутрикапиллярная гипертензия;
  • нарушение ауторегуляции тонуса сосудов;
  • артериальная гипертензия.

Ускорение кровотока в сосудах сетчатки впервые установлено L.Esperance. Исследования показали, что существенное увеличение скорости кровотока становится заметным уже при концентрациях глюкозы 17 ммоль/л. В то же время снижение уровня глюкозы в крови до гипогликемии также ускоряет кровоток. Таким образом, как гипер-, так и гипогликемия могут усиливать скорость кровотока в сосудах сетчатки на ранних стадиях ДР.

Механизм ауторегуляции тонуса сосудов способствует поддержанию нормального кровотока в микроциркуляторном русле сетчатки. Этот механизм позволяет сосудам менять свой диаметр в зависимости от колебаний перфузионного давления: при увеличении перфузионного давления сосуды спазмируются и, наоборот при уменьшении давления перфузии сосуды расширяются. Этот механизм в норме обеспечивает постоянство кровотока в сосудах сетчатки.

До сих пор ведется поиск тех клеток в сосудах сетчатки которые обеспечивают процесс ауторегуляции тонуса сосудов. В перицитах посткапиллярных венул сетчатки обнаружены актин и миозин. Это позволяет сделать предположение, что ауторегуляция кровотока поддерживается в ходе нормального функционирования именно этих клеток. Потеря перицитов при хронической гипергликемии нарушает механизм ауторегуляции тонуса сосудов, в результате чего любые колебания системного артериального давления (АД) беспрепятственно передаются на сосуды сетчатки. Трансмиссия высокого АД на капилляры сетчатки вызывает развитие внугрикапиллярной гипертензии (по аналогии с внутриклубочковой гипертензией), что и способствует повреждению сосудов.

Исследователей интересует, какие факторы ответственны за поддержание тонуса сосудов сетчатки и в норме обеспечивают процесс ауторегуляции. Большую роль в процессе поддержания тонуса сосудов сетчатки играют вазоактивные факторы, главным образом эндотелин-1 - вазоконстриктор сильного действия, продуцируемый эндотелиальными клетками сосудов сетчатки. Рецепторы к эндотелию локализованы на перицитах. Высокие концентрации глюкозы снижают интенсивность действия эндотелина-1. Недостаток эндотелина-1 в комплексе с отсутствием контакта эндотелиальных клеток и перицитов может стать причиной локальной дилатации капилляров, обусловливающей начало "пропотевания" внутрисосудистого содержимого во внесосудистое пространство. Этот процесс приводит к образованию твердых экссудатов (за счет пропотевания липидов и белков) и мелкоточечных кровоизлияний (за счет пропотевания эритроцитов).

Снижение количества оксида азота (NO) и простациклина, обладающих сосудорасширяющими свойствами препятствует усилению вазодилатации в условиях избытка лактата.

Как фактору, отражающему общность ангиопатии (нефро-, нейро- и ретинопатии), большое значение придается ангиотенэину II - мощному вазоконстриктору, который в норме поддерживает нормальный
тонус сосудов сетчатки. Однако высокая активность этого фактора при диабете способствует нарушению ретинального кровотока.

Артериальная гипертония также приводит к ослаблению механизма ауторегуляции тонуса сосудов сетчатки. Так, у больных СД механизм ауторегуляции инактивируется при повышении уровня АД на 30% и умеренной гипергликемии (около 10 ммоль/л) и при повышении уровня АД на 15 % в условиях выраженной декомпенсации углеводного обмена (гликемия более 15 ммоль/л).

Артериальная гипертония способствует также структурно-функциональным изменениям сосудов сетчатки: разрастанию внутренней стенки капилляров, что ведет к сужению их просвета, замедлению кровотока, формированию венозного застоя, нарастанию гипоксии сетчатки.

Гемореологические факторы

Комплексное взаимодействие ранее метаболических и гемодинамических факторов обуславливает развитие ДР. Метаболические факторы (неферментативное гликозитирование белков, прямая глюкозотоксичность) вызывают нарушение структурных белков базальной мембраны, форменных элементов крови: тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, что в свою очередь за пускает комплекс реакций со стороны свертывающей, фибринолитической, иммунной и других систем.

В условиях гипергликемии наблюдается активация тромбоцитов, проявляющаяся в усилении их агрегационной и адгезивной способностей.

Повышенная агрегация тромбоцитов по мнению многих исследователей, является наиболее значимым процессом в патогенезе диабетической микроангиопатии и ретинопатии в частности.

Неферментативное гликозилирование гемоглобина эритроцитов, структурных белков их мембраны уменьшает насыщаемость эритроцитов кислородом, их способность к деформации при прохождении через капилляры. На поверхности измененных эритроцитов отмечается повышенная абсорбция различных белков плазмы. Последнее уменьшает отрицательный мембранный потенциал, что приводит к гиперагрегации и/или повышенному выходу эритроцитов во внесосудистое пространство.

В последнее время изучается вопрос о роли лейкоцитов в развитии ДР. Рассматриваются процессы их активации и выделения протеаз и свободных радикалов, оказывающих повреждающее воздействие на окружающие клеточные структуры и способствующие формированию "окислительного стресса". Кроме того, макрофаги служат источниками цитокинов: интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей, стимулирующих миграцию лейкоцитов с последующей адгезией к эндотелию сосудов. Признаком усиления  активации лейкоцитов служит повышение уровня молекул адгезии лейкоцитов ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина в сыворотке больных диабетом с различными стадиями диабетической ретинопатии.

В последние годы появились сведения о том, что роль гиперкоагуляции и тромбообразования в развитии ДР не являются первостепенной. Так, E.M. Kohner с соавт. приводят данные, что у больных с болезнью Виллебранда или у больных, находящихся на постоянном лечении антикоагулянтами, т.е. при состояниях, связанных с низкой коагуляционной способностью крови, также может развиться пролиферативная ретинопатия. Следовательно, повышенная способность крови к тромбообразованию приводит к развитию ретинопатии только при сочетанном воздействии метаболических (гипергликемия, гиперлипидемия) и гемодинамических факторов.

Разумеется, указанные факты не исчерпывают всех накопленных к настоящему времени сведений о такой важной и еще до конца не изученной проблеме как патогенез ДР. 

Генетические факторы

Сахарный диабет типа 1 является классическим аутоиммунным заболеванием, имеющим сцепленность с определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости человека (локус МНС): аллелями DR3 и/или DR4, а также антигенами локуса DQw8 и DQw3,2. Закономерно предположение и о сходном механизме развития его осложнений (ретинопатии, нефропатии) и возможном наличии определенных аллелей и/или генотипов этого локуса, предрасполагающих к развитию поздних сосудистых осложнений диабета или предохраняющих от них часть больных. Поиски в этом направлении привели исследователей в тупик, поскольку полученные данные были крайне противоречивы.

  • Так, одни исследователи выявили сцепленность антигена DR4 с развитием ретинопатии, нефропатии и утолщением базальных мембран капилляров мышц.
  • Другие, наоборот, утверждали, что обнаружение антигена DR4 указывает на резистентность больных к летальным осложнениям СД.
  • По результатам третьей группы исследователей развитие и ретинопатии, и нефропатии не связано с локусами DR3 или DR4, поскольку они одинаково часто встречались как при осложненном, так и при неосложненном течении СД, а объясняется исключительно качеством метаболического контроля и наличием артериальной гипертонии.

Все исследования были проведены в основном в 70-80-е годы.

С внедрением в клиническую практику генетического обследования при помощи метода полимеразной цепной реакции стало возможным проведение более детального и углубленного изучения генетических
маркеров ангиопатий, в том числе и ретинопатии. Так, была установлена ассоциация генотипов DR 3 - DQ2 - DRB1*0301, DQA1*0501 (р > 0,05) и DQB1*0201/ 0302 (р < 0,01) с выраженными стадиями ретинопатии у больных СД типа 1. Полученные результаты позволяют сделать предположение, что генотип DQB1*0201/ 0302 является наиболее достоверным генетическим маркером выраженной ретинопатии, а генотип DRB1* 0301/0401 имеет лишь вторичное значение. Наиболее вероятно, что лица с положительным генотипом DR3-DQ2/DR4-DQ8(DRB1*0301-DQA1*0501-DQB1*0201/DRB1*0401-DQA1*03-DQВ1*0302) относятся к группе наибольшего риска развития выраженной ретинопатии.

Проводятся многочисленные исследования в области изучения генетических аспектов развития ДР. Однако все исследователи указывают на необходимость продолжения поиска специфичных для ретинопатии маркеров при проведении широких проспективных обследований больших групп пациентов и лиц, принадлежащих к группам риска развития диабета, с учетом данных эпидемиологических исследований.

Наиболее успешным и многообещающим оказалось изучение ассоциации диабетических микроангиопатий (ретинопатии, нефропатии) с полиморфными маркерами различных генов-кандидатов. В развитии ДР немаловажную роль играет сорбитоловый путь обмена глюкозы, контролируемый активностью фермента альдозоредуктазы. В связи с этим представляется интересным изучение возможной сцепленное сцепленности развития ДР с полиморфизмом гена, кодирующего активность этого фермента (ген ALR2). Этот ген расположен на 7-й хромосоме. В 5'-концевой нетранслируемой части гена ALR2 расположен динуклеотидный микросателлит, состоящий из множественных копий повтора (СА)n.

Результаты проведенных исследований позволяют предположить, что в развитии ДР факторы ренин-ангиотензиновой системы, вероятнее всего, не играют ведущей роли. Для данной микроангиопатии, скорее, вероятен механизм развития, основанный на накоплении в перицитах (клетки стенки капилляров сетчатки глаза) сорбитола вследствие метаболических нарушений полиолового пути обмена глюкозы при высокой активности фермента альдозоредуктазы.

Доктор офтальмолог Левина ДарьяПодпишись на инстаграм офтальмохирурга
Доктор Левина поделится своим опытом с читателями проекта «eyes for me».