Гипоплазия фовеа

Написала Левина Дарья, последняя правка от 23.02.2021

Гипоплазия фовеаГипоплазия фовеа - это заболевание сетчатки, при котором отсутствует полное морфологическое развитие фовеа. Визус, данные осмотра и оптической когерентной томографии (ОКТ) зависят от основных генетических условий и условий развития. Отсутствие фовеолярной ямки не обязательно означает плохую остроту зрения. Независимо от степени развития внутренних слоев сетчатки, острота зрения может быть высокой, как при таких заболеваниях, как синдром Стиклера, который представляет собой недавно выявленное заболевание сетчатки, связанное с фовеальной гипоплазией.

У людей и некоторых приматов центральная сетчатка имеет особую структуру, называемую фовеолярной ямкой. Ямка образована миграцией внутренних нейронов сетчатки к периферии, а нижележащие колбочки в этой области удлинены и плотно упакованы. Гипоплазия фовеа - это состояние, при котором фовеолярная ямка не развивается полностью. Она проявляется уменьшением или отсутствием фовеолярной ямки и фовеолярной аваскулярной зоны. Гипоплазия фовеа часто ассоциирована с плохим зрением и нистагмом. Однако механизм, вызывающий отсутствие развития фовеолярной ямки, окончательно не определен, а генетические и негенетические факторы, такие как недоношенность, могут влиять на развитие ямки. При отсутствии ОКТ гипоплазия фовеа может быть обнаружена офтальмоскопически или при помощи флюоресцентной ангиографии.

Заболевания, связанные с гипоплазией фовеаСпектральная компьютерная томография центральной зоны сетчатки с высоким разрешением позволила офтальмологам получить подробные представления о морфологии этой области в норме и при патологии. А ОКТ-ангиография предоставила подробную информацию о микроциркуляторном русле различных слоев сетчатки. Благодаря этому гипоплазия фовеа была идентифицирована как новый признак, связанный с уже известными заболеваниями сетчатки.

Развитие нормальной фовеа

Фовеолярная бессосудистая зона (ФАЗ)

Формирование фовеа человека начинается на 25-й неделе внутриутробного развития и завершается к 15–45 месяцам после рождения. Расположение будущей ямки определяется к 11 неделе плода. Формирование ямки не происходит до тех пор, пока не сформируется ФАЗ. Таким образом, морфология фовеа коррелирует с ФАЗ - чем крупнее ФАЗ, тем более глубокая и широкая фовеа. Размер ФАЗ у здоровых людей сильно варьируется: площадь составляет от 0,05 до 1,05 мм2, а диаметр - от 0,2 до 1,08 мм.

Макулярный пигмент появляется примерно на 17 неделе гестационного возраста и, как полагают, способствует формированию ФАЗ. Его пространственное распределение коррелирует с размером ФАЗ. Ямка состоит из колбочек и клеток Мюллера, палочки в этой зоне отсутствуют. Клетки Мюллера подавляют миграцию астроцитов в центральную ямку, так что образуется зона, свободная от астроцитов, которая играет важную роль в формировании ФАЗ, потому что астроциты вызывают миграцию сосудистых клеток сетчатки.

Развитие фовеолярной ямки

Развитие фовеолярной ямки связано с двунаправленным движением нейронов внутренней и наружной сетчатки. Клетки внутренней сетчатки смещаются центробежно, образуя фовеолярную ямку, а колбочки смещаются центростремительно, так что их плотность в ямке увеличивается.

Cтруктурная классификация гипоплазии фовеа по данным ОКТВ течение третьего триместра и после рождения ганглиозные клетки и клетки внутреннего ядерного слоя продолжают смещаться от фовеолярной ямки и ФАЗ. Согласно ОКТ глубина ямки составляет 137,56 ± 4,3 мкм, а диаметр 1,12–2,57 мм. Постнатально наружные слои сетчатки созревают, когда колбочки мигрируют центростремительно и появляются как многоклеточный слой. Это явление называется специализацией колбочек, которая включает истончение отдельных колбочек и увеличение плотности тех колбочек, что находятся в фовеоле. Внутренний и внешний сегменты удлиняются, а аксонные отростки удлиняются и изгибаются, образуя «волокна Генле». Считается, что удлинение наружных сегментов и развитие зон без палочек связаны с хорошей остротой зрения. Зона без палочек до рождения имеет диаметр >1000 мкм и уменьшается до 650–700 мкм к 45 месяцам. На 14 неделе плода плотность колбочек в ямке составляет <15000/мм2, а к 4 годам она достигает 108000/мм2.

Thomas et al. предложили систему структурной классификации фовеальной гипоплазии на основе ОКТ-изображений: степень 1, неглубокая фовеальная ямка и наличие толстого наружного ядерного слоя (ONL) и наличие наружных сегментов в фовеолярной ямке; 2 степень - отсутствие фовеолярной ямки; 3 степень - отсутствие удлинения наружных сегментов; 4-я степень - отсутствие расширения ONL. Уровни 1 и 2 представляют собой недостаточное формирование фовеолярной ямки с неповрежденной специализацией колбочек, в то время как степени 3 и 4 представляют собой недостаточность дифференцировки.

Заболевания, связанные с гипоплазией фовеа

Альбинизм 

Глазокожный альбинизм (ОСА) описывает группу аутосомно-рецессивных наследственных нарушений биосинтеза меланина, которые характеризуются общим снижением пигментации волос, кожи и глаз и различными глазными нарушениями, в т.ч. нистагмом, снижением остроты зрения и светобоязнью. Варианты данного заболевания: OCA1A (наиболее тяжелая форма), OCA1B, OCA1-минимально пигментированная (OCA1-MP), OCA1-чувствительная к температуре (OCA1-TS), OCA2, OCA3, OCA4, OCA5, OCA6 и OCA7.

Глазной альбинизм (X-связанный рецессивный ГА/тип Неттелшопа-Фоллса — Nettleshop-Falls type) затрагивает только глаза. У пациентов с ГА 1 нормальная кожа, которая, однако, может быть несколько бледнее, чем у ближайших родственников. Глазные проявления ГА 1: сниженная острота зрения, аномалии рефракции, гипопигментация глазного дна, отсутствующий фовеолярный рефлекс, косоглазие, прозрачность радужки и задний эмбриотоксон у 30 % пациентов (дисгенез переднего сегмента). 

Локус Xp22.3, болеют только мужчины, женщины являются носителями, Следовательно, у мужчин фенотип проявляется полностью, а у женщин-носителей может быть пятнистое глазное дно и гипопигментированные линии на периферии и прозрачная радужка.

Неизвестно, связана ли гипоплазия фовеолярной области в глазах с ГКА и ГА с аномальным синтезом меланина. У пациентов с альбинизмом отсутствует зона без палочек, которая необходима для специализации колбочек. Также недостаточна пигментация макулы, что, как полагают, связано с плохим зрением.

Аниридия

Аниридия вызывается мутациями в гене PAX6. Помимо характерного дисгенеза радужной оболочки симптомы включают низкое зрение и нистагм. Ген PAX6 представляет собой фактор транскрипции, который кодирует ключевой регулятор развития глаза и нерва. Как и у пациентов с альбинизмом, отсутствие макулярного пигмента также характерно для глаз с аниридией.

У пациенты с аниридией часто присутствует гипоплазия фовеа, за исключением гипоморфных мутаций в гене PAX6. У пациентов с фовеолярной гипоплазией были усеченные мутации, то есть нонсенс мутации, сдвиг рамки считывания, сплайсинг или мутации С-концевого удлинения, или делеции генов. Разные ОКТ-изображения волоконного слоя Генле отражают разные степени зрелости фовеа в отношении остроты зрения в глазах с аниридией и изолированной гипоплазией фовеа.

Изолированная гипоплазия фовеа

Это состояние, при котором отсутствуют какие-либо другие глазные проявления. Известно, что гипоморфные мутации гена PAX6 вызывают изолированную фовеолярную гипоплазию, которая имеет аутосомно-доминантное наследование. Пациенты с ОА с мутацией GPR143 могут иметь изолированную гипоплазию фовеа. Недавно были идентифицированы мутации в гене SLC38A8, вызывающие аутосомно-рецессивную изолированную фовеолярную гипоплазию. Ген кодирует предполагаемый натрий-зависимый переносчик аминокислот / протонов. На данный момент было зарегистрировано 11 мутаций в гене SLC38A8 из 11 семейств, и во всех случаях наблюдалась типичная фовеолярная гипоплазия.

Ретинопатия недоношенных

РН – это мультифакторное заболевание, частота возникновения и тяжесть проявления которого обусловлены влиянием множества перинатальных факторов, оказывающих неблагоприятное воздействие на незрелую сетчатку недоношенного ребенка и приводящих к нарушению ее нормального васкулогенеза. Основными из них, показавшими стабильно значимую связь в механизме возникновения РН, являются низкая масса тела при рождении, малый гестационный возраст, длительное дополнительное воздействие кислорода во время выхаживания ребенка, а также медленное увеличение массы тела, развитие респираторного дистресс-синдрома, бронхолегочной дисплазии, сепсиса и других сопутствующих патологий.

Вторичная фиброваскулярная пролиферация приводит к тракционной отслойке сетчатки, которая может привести к слепоте. Высокая экспрессия фактора роста эндотелия сосудов в тканях сетчатки связана с прогрессированием патологии.

На ОКТ пацеинтов с РН обнаруживаются морфологические аномалии в макулярной области, включая сохранение внутренних слоев сетчатки и отсутствие фовеолярной ной ямки, а также отек макулы. Перифовеолярные капилляры образуются на поздних сроках беременности и недоношенность может повлиять на развитие фовеа. Фоторецепторный слой в ямке тонкий, а диаметр ФАЗ уменьшен. Снижение остроты зрения коррелирует с наличием миопии, а не со структурными изменениями, видимыми на ОКТ. У недоношенных детей отсутствует макулярный пигмент; однако его отношение к остроте зрения неизвестно. 

Синдром Блоха-Шульцбергера (синдром недержания пигмента)

Это Х-сцепленное (мутации в гене IKBKG) доминантное заболевание сетчатки, характеризующееся патогномоничными кожными высыпаниями на туловище и конечностях. Заболевание поражает различные ткани эктодермального происхождения, включая сетчатку и центральную нервную систему. Сущность процесса в коже заключается в том, что базальные эпителиальные клетки утрачивают способность удерживать пигмент. Более чем 90 % больных составляют лица женского пола. 

Глазные симптомы наблюдаются примерно у каждого третьего больного и отличаются большим разнообразием: микрофтальм, нистагм, птоз, косоглазие, голубые склеры, помутнение роговицы и хрусталика, синехии, атрофия радужки, экссудативный хориоретинит, псевдоглиома, ретролентальная фиброплазия, атрофия зрительных нервов. Нередко основным офтальмологическим проявлением болезни оказывается ретролентальная фиброплазия, осложненная отслойкой сетчатки.

Заболевание связано с окклюзионными изменениями сосудистой сети сетчатки. Макулярные аномалии включают аномальный сосудистый рисунок в парафовеа и фовеальную гипоплазию. Однако более 90% пациентов с синдромом недержания пигмента имеют нормальное зрение, а частоту, тяжесть и нарушения зрения при гипоплазии фовеа еще предстоит определить.

Ахроматопсия

Ахроматопсия – аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся снижением остроты зрения, нистагмом, повышенной светочувствительностью и отсутствием или снижением цветовосприятия. Состояние вовлекает все три класса колбочек и связано с мутациями в генах CNGB3 и CNGA3, кодирующих катионные каналы, PDE6C и PDE6HI, кодирующих фосфодиэстеразы, и GNAT2, кодирующего альфа-2 субъединицу гуанозин, связывающего G-белки.

Гипоплазия фовеа была обнаружена у 50-80% пациентов с ахроматопсией. Не обнаружено существенных различий в возрасте, контрастной чувствительности, чувствительности сетчатки и стабильности фиксации между пациентами с фовеолярной гипоплазией и без нее. Утолщения внешнего ядерного слоя не наблюдалось. Примечательно, что слой фоторецепторов в ямке был нарушен, включая отсутствие эллипсоидов внутреннего сегмента, гипорефлективной зоны и наличие атрофии.

Гипоплазия зрительного нерва

Гипоплазия зрительного нерва - это врожденная аномалия зрительного нерва, вызванная дисгенезом ганглиозных клеток сетчатки. Гипоплазия зрительного нерва проявляется небольшим размером ДЗН с перипапиллярной гипопигментацией, называемой «двойным кольцевым признаком». Этиология очень разнообразна, и мутации в генах, участвующих в регуляции транскрипции (например, PAX6 и PAX2), ремоделирование хроматина, гликозилирование α-дистрогликана, белок цитоскелета, сплайсинг РНК и сигнальный путь киназы MAP, были связаны с гипоплазией зрительного нерва. Гипоплазия ЗН может проявляться более тонким слоем нервных волокон сетчатки и слоем ганглиозных клеток. Гипоплазия фовеа была обнаружена в случае мутации в гене PAX2.

Семейная экссудативная витреоретинопатия

Семейная экссудативная витреоретинопатия (СЭВРП) — это прогрессирующее наследственное заболевание, обусловленное преждевременной остановкой нормального васкулогенеза на периферии сетчатки у недоношенных детей, которое с течением времени приводит к возникновению отслойки сетчатки. СЭВРП имеет ряд проявлений: от наличия небольшой по площади аваскулярной зоны на периферии сетчатки до выраженной ее аваскулярности с признаками неоваскуляризации, кровоизлияниями в сетчатку, наличием экссудата, тракционной отслойки и амблиопии. В целом клиническая картина СЭВРП в значительной степени повторяет клиническую картину ретинопатии недоношенных (РПН).

Гены, вызывающие СЭВРП, очень гетерогенны, и, помимо очень редких причинных генов, известно, что четыре гена, FZD4, LRP5, TSPAN12 и NDP, вызывают СЭВРП. Основные причинные гены относятся к передаче сигналов Wnt, ключевой регулятор клеточной пролиферации и дифференцировки, а мутации в этих генах составляют ~ 50% случаев СЭВРП.

Вторичные пролиферативные изменения на периферии могут повлиять на структуру макулы, что проявляется в виде эктопии макулы и серповидных складок сетчатки. Деформирование макулы затрудняет обнаружение микроструктурных изменений в глазах с СЭВРП. Около 20% глаз с СЭВРП 1 и 2 стадии, т.е. наиболее легкие формы, не сопровождающиеся отслойкой сетчатки, имели сохранение внутренних слоев сетчатки в фовеа, что соответствует легкой фовеолярной гипоплазии. Сохранение внутреннего слоя сетчатки, по-видимому, не вызывает снижения остроты зрения, когда нижележащие наружные структуры сетчатки остаются нетронутыми. Поскольку большинство легких случаев СЭВРП протекает бессимптомно, трудно оценить точную частоту фовеолярной гипоплазии у пациентов с СЭВРП.

Синдром Стиклера

Синдром Стиклера (наследственная прогрессирующая артроофтальмопатия) – является наследственным заболеванием соединительной ткани, глазные проявления которого проявляются, как правило, в раннем школьном возрасте. Постепенно развивается миопический астигматизм, имеющих прогрессирующее течение со сферическим эквивалентом близорукости высокой степени. Обычно у детей с данной патологией характерный внешний вид: эпикантус или легкий экзофтальм, низкая переносица, короткий нос и гипоплазия верхней челюсти.

Глазные проявления - миопия высокой степени, дегенерация стекловидного тела, катаракта, периваскулярная дегенерация сетчатки и высокая частота отслоений сетчатки. Отслоение сетчатки происходит в детстве и может привести к слепоте. Синдром Стиклера вызывается мутантными генами проколлагена в гене COL2A1.

82% глаз с синдромом Стиклера по данным ОКТ имеют постоянство внутренних слоев сетчатки с уменьшенной или отсутствующей фовеолярной ямкой. Кроме того, ОКТ-ангиография показала снижение площади ФАЗ и нарушение капиллярной сети вокруг фовеа. При этом сохраняется довольно хорошая острота зрения, а гипоплазия ограничивается 1 или 2 степенью. Достоверной корреляции между остротой зрения и степенью фовеолярной гипоплазии не выявлено.