Хлорохин и гидроксихлорохин (ГХ) – препараты, получившие применение при лечении ревматологических и кожных заболеваний еще в начале 50-х годов XX века. Хлорохин с момента получения в 1934 г. широко известен как противомалярийный препарат. ГХ синтезирован в 1946 г. и в настоящее время активно используется в виде нескольких химических производных.
В России наиболее известна такая торговая марка препарата гидроксихлорохина сульфата, как ГХ. В настоящее время ГХ относится к числу так называемых «малых» иммунодепрессантов и используется в лечении многих ревматических заболеваний, а также входит в схемы лечения саркоидоза. Точный терапевтический механизм действия препарата до конца не ясен. Предполагается, что ГХ ингибирует эндосомальный толлподобный рецептор, в связи с чем нарушает активацию В-клеток и клеток, отвечающих за фагоцитоз, в частности дендритных.
Внимание офтальмологов препараты данной группы привлекли еще 1957 г., когда Cambiaggy впервые описал случай возникновения одного из проявлений токсичности препарата – хлорохиновой ретинопатии (ХР), а в 1967 г. Shearer и Dubois впервые в медицинской литературе сообщили о ретинопатии, вызванной ГХ. В исследованиях на животных оказалось, что ГХ почти на 60% менее токсичен хлорохина, что и обусловливает доминирующее применение в медицине первого.
Токсические эффекты препаратов на глаз очень разнообразны и включают ретинопатию, кератопатию, нарушение функции цилиарного тела, помутнение хрусталика.
Фармакокинетика гидроксихлорохина
Препарат хорошо распределяется в организме, накапливаясь в тканях с высоким уровнем обмена – в печени, почках, легких, селезенке, где концентрация может превышать плазменную в 200-700 раз, а также в центральной нервной системе, эритроцитах, лейкоцитах и в тканях, богатых меланином, таких как пигментный эпителий, хороидея, в том числе радужная оболочка и цилиарное тело, а также в роговице, обусловливая возникновение побочных эффектов.
В печени ГХ частично превращается в активные этилированные метаболиты и выводится в основном почками, а также с желчью. Из организма препарат выводится крайне медленно – период полуэлиминации составляет около 50 дней (из цельной крови) и 32 дня (из плазмы). Учитывая такой низкий клиренс из организма, симптомы токсичности могут возникать еще спустя 3-6 мес. после отмены препарата.
Глазные проявления токсичности ГХ
Проявления токсичности препарата зависят от ряда факторов: ежедневная и кумулятивная доза, продолжительность лечения, состояние печени и почек, возраст пациента, предшествующие заболевания сетчатки, а также некоторые наследственные факторы (например, мутация в гене ABCA4).
Рекомендованная ежедневная доза препарата должна составлять не более 6,5 мг/кг массы тела с учетом наличия у пациента ожирения. Поскольку препарат не накапливается в жировой ткани, расчет его дозы у полных людей может приводить к значительному превышению ежедневной дозы. Одним из самых ранних проявлений токсичности хлорохина и его производных является кератопатия, основе которой – отложение солей препарата в эпителии роговицы и/или соединение солей препарата с нуклеопротеинами клеток стромы роговицы, которые могут появляться спустя 2-3 нед. после начала приема лекарственного средства. Как правило, наличие кератопатии не является причиной отмены препарата. Отложения носят весьма разнообразный характер – от диффузных точечных помутнений до радиальных изогнутых линий, концентрирующихся вблизи центральной части роговицы, так называемая вортекс-кератопатия (воронкообразная или мутовчатая кератопатия).
Частота кератопатии, по данным Easterbrook, не превышает 5% у пациентов, получающих ГХ в ежедневной дозе 400 мг/кг. Как правило, изменения роговицы редко приводят к снижению зрения и полностью обратимы при отмене препарата. Однако у некоторых пациентов наблюдается фотофобия и эффект halo при взгляде на источники света.
Нарушение функции цилиарной мышцы очень редко возникает при приеме ГХ и является полностью обратимым. Более развернутых данных о дисфункции цилиарного тела в литературе нет.
Наиболее изученной и более актуальной является проблема поражения сетчатки при приеме ГХ, так называемая хлорохиновая ретинопатия (проявления идентичны при приеме хлорохина), которая, как правило, ограничена только макулярной зоной – хлорохиновая макулопатия (ХМ) или может приводить к поражению всей площади сетчатки – пигментная ХР.
Easterbrook дал четкое определение понятия ХМ как двустороннего стойкого, как минимум двухкратно воспроизводимого дефекта полей зрения. Пациенты могут предъявлять жалобы на снижение и искажение зрения, трудности при чтении, нарушение цветового зрения, световые вспышки, фотофобию, появление дефектов в центральном поле зрения.
Офтальмоскопически поражение макулы на ранних стадиях представляет собой исчезновение фовеального рефлекса, что, однако, по мнению многих авторов, является изменением обратимым. Впоследствии развивается нарушение пигментации по типу колец в зоне фовеа, часто с сохранением фовеолы, с классическим проявлением так называемой макулопатии по типу «бычий глаз» – кольцо депигментации, окруженное, в свою очередь, кольцом гипер- и депигментации.
При тяжелых формах макулопатии возникает выраженная атрофия пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) в макуле с «обнажением» крупных хориоидальных сосудов. В более поздних стадиях поражения характерно отложение пигмента на периферии сетчатки и сужение ретинальных сосудов. При таких формах ретинопатии острота зрения, как правило, не превышает 0,1.
Частота возникновения ретинопатии при соблюдении рекомендованной дозы препарата 6,5 мг/кг в день, по данным многих авторов, составляет от 0-4%. В большом исследовании, основанном на ретроспективном анализе, из 1207 пациентов, получавших ГХ, только у 1 пациента зарегистрирована ретинопатия (0,08%). В целом при режиме дозирования не более <6,5 мг/кг (худощавый пациент) в течение первых 5 лет приема препарата и при отсутствии нарушения функции почек/печени частота возникновения ретинопатии очень низкая (<1/1000).
Механизм ретинотоксичности
Механизм ретинотоксичности ГХ интенсивно изучался, однако однозначного мнения до настоящего времени не сформировано. В исследованиях на животных выявлено, что патологические изменения в сетчатке возникают задолго до видимых офтальмоскопических признаков ретинотоксичности. Одними из самых обсуждаемых гипотез ретинотоксичности препарата являются:
- его связывание с пигментом ПЭС, что приводит к повышению концентрации препарата в клетке
- влияние на фагоцитоз клеток ПЭС, вероятно, связанное с основным механизмом действия препарата на толлподобный рецептор, а также влияние на ганглиозные клетки и далее на фоторецепторы в перифовеальной зоне, что подтверждается гистологическими находками.
По-видимому, все эти события имеют место быть, и концепция механизма токсичности препарата может выглядеть так:
- Скопление солей ГХ в клетках ПЭС и их связывание с гранулами меланина.
- Нарушение функции фагоцитоза клеток ПЭС и «сбрасывание» наружных сегментов фоторецепторов вследствие лизосомотропного действия производных хлорохина
- Внутриклеточное образование миелиновых телец, которые нарушают метаболизм в клетках ПЭС.
- Деструкция палочек и колбочек как результат дефицита функции клеток ПЭС.
Однако в более поздних сообщениях не наблюдается корреляции между токсичностью и связыванием препарата с меланином. Основной современной гипотезой ретинотоксичности является представление о том, что пусковым механизмом ретинопатии является критический уровень накопления липидных комплексов в ганглиозных и биполярных клетках, а также в глиальных клетках сетчатки – клетках Мюллера. Впоследствии эти процессы могут приводить к повреждению ДНК клетки и ее гибели путем некроза.
В качестве дополнительных механизмов токсичности препарата выступают повышение уровня внутриклеточного pH, что приводит к нарушениям процесса рецепции на клеточной поверхности, снижение активности ферментных систем и снижение продукции простагландинов.
Методы диагностики
Основными и значимыми методами диагностики лекарственного поражения глаз являются рутинные исследования – исследование остроты зрения, биомикроскопия переднего отрезка глаза и офтальмоскопия. Среди дополнительных методов диагностики в случае хлорохиновой токсичности выступают тест Амслера, периметрия, исследование цветовой и контрастной чувствительности, электроретинография, электроокулография, фоторегистрация глазного дна, оптическая когерентная томография (ОКТ), ангиография сетчатки, аутофлюоресценция сетчатки, исследование темновой адаптации, чувствительность и специфичность которых вариабельна, по мнению разных авторов.
Тест Амслера является наиболее доступным, воспроизводимым, простым для самостоятельного использования пациентом, достаточно чувствительным и дешевым методом скрининга пациентов с предполагаемым диагнозом хлорохиновая ретинотоксичность. С целью повышения чувствительности предпочтительнее использование цветовой – красной сетки Амслера.
Исследование поля зрения является основным дополнительным методом диагностики поражения глаза при приеме ГХ, и результат проведенного дважды и воспроизводимого исследования лежит в основе определения ХМ. При исследовании выявляются относительные или абсолютные парацентральные скотомы. Предпочтительно использование программы 10-2 на анализаторе поля зрения Хамфри, а также с целью повышения чувствительности исследования возможно использование сине-желтого паттерна.
Исследование цветовой чувствительности общепринятыми методами, разработанными для определения врожденной патологии (методы упорядочивания цветовых оттенков, изохроматические таблицы), по-видимому, нецелесообразно в связи с небольшими размерами приобретенных дефектов. Крупные оптотипы в тестах на исследование врожденных цветоаномалий проецируются на диагностическую зону макулярной области, что вызывает пространственную суммацию и ответ, который не отражает истинного цветоощущения и топографического распределения нарушений. Очевидно, что такие методы оказываются малочувствительными для обнаружения как локального нарушения цветовосприятия сетчатки, так и в случае начальных стадий приобретенной патологии цветового зрения. С помощью этих методов можно выявить нарушение цветовосприятия только при довольно грубой патологии, которую можно выявить и при офтальмоскопии. Тем не менее, некоторые авторы прибегают к исследованию цветового зрения при ХР общепринятыми способами и получают результаты в виде снижения красно-зеленого паттерна цветового зрения.
Окулография как метод выявления ранних изменений при ХР, по данным Moschos и соавторов, менее чувствителен, чем мультифокальная ЭРГ, к тому же специфичность метода, по данным разных авторов, является неоднозначной. Исследование темновой адаптации и макулярное время восстановления в современных исследованиях по ретинотоксичности практически не применяются, в том числе и из-за низкой специфичности этих методов при данной патологии. Изменения на ганцфельд ЭРГ зафиксированы от супернормальных значений до субнормальной, негативной и даже отсутствующей ЭРГ и в основном встречались при диффузной патологии сетчатки.
Частота патологической ЭРГ имела линейную корреляцию с продолжительностью лечения препаратом – от 9% (1-2 года лечения) до 22% (3-8 лет лечения). Чаще всего среди электроретинографических методов авторы используют мфЭРГ, которая, по прогнозам некоторых авторов, может претендовать на альтернативу исследованию поля зрения. Так, типичное снижение амплитуд ЭРГ-кривой в парацентральной области зафиксировано у пациентов, принимающих ГХ, с нормальным полем зрения и при отсутствии изменений на глазном дне.
При ФАГ отмечается удлинение времени задержки красителя в пораженных зонах сетчатке еще до проявления ретинотоксичности.
Скрининг
Вопрос офтальмологического скрининга пациентов, получающих ГХ, и целесообразности его проведения остается вопросом очень дискутабельным.
Протокол (рекомендация Американской академии офтальмологии) (2002) по скринингу пациентов, получающих производные хлорохина:
- Отсутствие скрининга в первые 5 лет терапии, при соблюдении следующих условий:
- Нормальные показатели офтальмологических исследований перед началом терапии.
- Доза препарата менее чем 6,5 мг/кг в день.
- Ежегодный скрининг в первые 5 лет после начала лечения рекомендуется для пациентов с высоким или неизвестным риском из-за высоких или неизвестных доз препарата или других осложняющих факторов:
- Другие факторы риска могут включать почечную и печеночную недостаточность.
- Пациенты старше 60 лет, пациенты с макулодистрофией и пациенты с дистрофией сетчатки могут иметь высокий риск развития токсичности.
- Ожирение может также быть фактором риска, являясь причиной неправильного дозирования препарата.
- Предшествующий прием хлорохина или ГХ может увеличивать кумулятивную дозу препарата.
Первое исследование должно проводиться в течение первого года от начала терапии и включать следующие методы:
- Полное офтальмологическое обследование, включая максимально корригируемую остроту зрения, исследование сетчатки и роговицы.
- Исследование с использованием теста Амслера или поля зрения на анализаторе Хамфри программы 10-2.
- Исследование цветового зрения является необязательным.
- Фоторегистрация глазного дна является необязательным.
- Флюоресцеиновая ангиография и мультифокальная ЭРГ не относится к обязательным исследованиям, но обоснована у пациентов с уже имеющейся макулопатией или же при наличии необычных факторов риска.
Возраст / Частота: 20-29 лет — как минимум 1 раз за период, 30-39 лет — как минимум 2 раза за период, 40-64 года — каждые 2-4 года, 65 лет и старше -каждые 1-2 года.
При отсутствии факторов риска частота производимых исследований в течение первых пяти лет терапии составляет: у пациентов с изначально низким риском исследование должно быть проведено ранее запланированного при условии повышения дозы препарата, увеличения массы тела, развития нарушения функции печени или почек. Пациенты с высоким риском в течение первых пяти лет лечения и все пациенты, получающие препарат более 5 лет, должны ежегодно обследоваться с включением дополнительных методов исследования. У пациентов с высоким риском исследование на анализаторе Хамфри 10-2 может быть дополнено использованием сетки Амслера. Периодическое фотографирование глазного дна может использоваться, особенно у пациентов с возрастными изменениями сетчатки или другой патологией, с целью дифференциальной диагностики между гидроксихлорохиновой токсичностью и другой патологией.
Прогноз
Прогноз для зрения при своевременно зафиксированных осложнениях терапии ГХ достаточно благоприятный, особенно в отношении роговицы и цилиарного тела. Изменения роговицы полностью обратимы спустя 68 нед. после отмены препарата. Изменения сетчатки при ранних стадиях поражения также могут быть обратимы. Тем не менее, в некоторых случаях, особенно на развитых стадиях патологического процесса, поражения сетчатки могут прогрессировать и даже после отмены препарата в течение 3-6 мес.
