Друзы диска зрительного нерва имеют двусторонний характер примерно в 80-91% случаев. В большинстве случаев они расположены экстрацеллюлярно, кпереди от решетчатой пластинки и в 90% случаев ниже уровня мембраны Бруха. Лишь изредка друзы могут располагаться позади решетчатой пластинки или проминировать в стекловидное тело, встраиваясь в глиальную ткань. Считается что снижение остроты зрения при друзах происходит редко.
Проводя гистохимические исследования друз, C. Boyce с соавт. и A. Friedman с соавт. (1975, 1978) выяснили, что они представлены отложениями мукополисахаридов с некоторым количеством железа, а также содержат аминокислоты и кальций, рибонуклеиновую и дезоксирибонуклеиновую кислоты. Друзы нерастворимы в уксусной, соляной, азотной и серной кислотах, хлороформе, этаноле, эфире и щелочах, ксилоле и воде.
Поперечное сечение смежных аксонов показывает нарушение их овальной формы и выявляет митохондрии различной степени кальцификации.
Друзы диска зрительного нерва у детей в 98,3% случаев по данным ОКТ представляют собой включения со слаборефлективной границей и высокой внутренней рефлективностью, залегают в глубоких и средних слоях преламинарной части зрительного нерва и перипапиллярной сетчатки, в 26,7% случаев располагаются в непосредственной близости от сосудистого пучка и крупных ретинальных сосудов, обусловливая тем самым изменение положения и увеличение калибра проксимального участка вены в среднем на 16%.
Диагностическими критериями, определяющими влияние друз на изменение пространственной и контрастной чувствительности сетчатки и центральной остроты зрения, является их топографическое деление на центральные, то есть расположенные в непосредственном контакте с ретинальными сосудами, и периферические – расположенные в стороне от ретинальных сосудов, что подтверждено данными ROC-анализа (AUC 0,931).
История вопроса
«друза» впервые появился в Германии (от нем. druse – щетка) в XVI веке, где начал использовался в горнодобывающей промышленности и означал минеральный агрегат, представляющий собой совокупность произвольно сросшихся между собой индивидов, наросших на общее основание. Друзы выстилают стенки пустот разнообразных форм и происхождения. Таким образом, изначально друзы – это кристаллизовавшиеся полости в горных породах.
В офтальмологии этот термин появился в XIX веке, когда в 1858 году H. Muller впервые дал гистологическое описание друз диска зрительного нерва. При этом обнаружение друз было случайной находкой, так как в то время клинически это заболевание было неизвестно. Он представил их как кристаллические жироподобные гранулы и считал, что друзы могут располагаться как интрацеллюлярно, так и экстрацеллюлярно. Кроме того, им было показано что друзы не растворяются в уксусной и серной кислотах, а также в калиевой щелочи.
Через десять лет после открытия друз H. Muller, в 1868 г. его коллега R. Liebrich впервые описал клинические проявления данной патологии. Еще десять лет спустя в 1878 г. A. Nieden, наблюдая за течением данного патологического процесса у небольшой группы пациентов, определил, что с течением времени происходит увеличение друз в размере, а в 1981 году М. Tso подтвердил, что размеры друз могут варьировать от 5 до 1000 микрон . В 1921 году H. Lauber, изучая клинические проявления друз диска зрительного нерва, отметил, что у пациентов с друзами меняется периметрическая картина, однако до 1940-х гг. об этом более нигде не упоминалось. Лишь в работах A Reese, изучавшего в 1940 году друзы диска зрительного нерва и их возможную взаимосвязь с туберозным склерозом, и в исследованиях C Rucker в 1944 году вновь появились данные об изменениях в поле зрения пациентов, связанных с наличием в диске зрительного нерва гиалиновых телец.
Этиология
Многие авторы полагали, что друзы – это врожденная патология, так как H. Lauber (1921) наблюдал друзы, диагностированные у родственников в нескольких семьях. На основании представленных материалов M. Leimgruber в 1936 году и E. Singleton в 1973 году исследовали друзы как наследственное состояние. Несмотря на то, что в 1961 году S.E. Lorentzen опубликовал статью, где привел данные об исследовании родителей 909 пациентов с друзами, у которых он обнаружил друзы только в 28 случаях, что составило всего лишь 3,1%, в своих более поздних работах он продолжил придерживаться теории о главенстве наследственного фактора при этом заболевании.
Проведенные в середине 1980-х годов исследования J. Jonas с соавт. (1987) и M. Mullie и M. Sanders (1985) показали, что склеральный канал и диск зрительного нерва у пациентов с друзами имеют меньшие размеры, чем у здоровых пациентов, что может указывать на мезодермальные аномалии. Это согласуется с выясненным рядом авторов фактом, что у представителей негроидной расы друзы встречаются редко, так как у них склеральный канал часто шире, чем у представителей европеоидной расы. Таким образом, в 1991 году I. Strassman с соавт. предположили, что у пациентов с гиперметропией склеральный канал может быть уже, и, следовательно, у гиперметропов должна быть более высокая частота встречаемости друз. Опровержением этой теории послужили работы H. Erkkila (1973, 1975 гг.), E. Mustonen (1983) и многих других авторов, в которых говорится о том, что распределение пациентов с друзами в зависимости от разных видов рефракции совпадает с таковым в популяции.
Параллельно с исследованиями, представленными выше, J. Sacks, изучавший врожденные нарушения ангиоархитектоники диска зрительного нерва в 1977 г. сообщил, что именно они могут стать причиной транссудации белков плазмы крови, которые в свою очередь могут служить в качестве основы для осаждения внеклеточных материалов и, таким образом, поддерживать эволюцию друзы. Также в этой работе было выяснено, что по сравнению с группой контроля на многих ангиограммах у пациентов с друзами диска зрительного нерва были выявлены следующие отклонения: аномальное ветвление сосудов на диске зрительного нерва; наличие относительно крупных сосудов, соединяющих поверхностные и глубокие «уровни циркуляции»; повышенная «капиллярность» диска.
В 1999 году R. Antcliff и D. Spalton также выявили, что у родственников пациентов с друзами диска зрительного нерва встречаются сосудистые аномалии, такие как трифуркации артериол на диске зрительного нерва или в перипапиллярной зоне, либо наличие цилиоретинальных сосудов, а также отсутствие физиологической экскавации. При этом сами друзы у родственников пациентов встречались лишь в 3,7% случаев. Таким образом, ими было сделано предположение, что первичной патологией и объектом наследования является не сама друза, но некая дисплазия диска зрительного нерва и, возможно, нарушение кровообращения, которые и приводят к формированию друз.
Кроме этого, были предложены различные теории клеточного происхождения друз, в которых все виды клеток диска зрительного нерва рассматривались в качестве источника этих отложений. Так, R. Seitz и G. Kersting (1960) после серии гистохимических исследований пришли к выводу что друзы происходят из аксоплазматических производных, выделяемых при разрушении нервных волокон. Также они сделали важное замечание о том, что друзы формируются при медленно, а не быстро протекающем процессе дегенерации нервных волокон. Их теорию дегенерации аксонов поддержали W.H. Spencer (1978), предположивший, что причиной дегенерации может быть нарушение аксонального транспорта. В 1981 г. M.O. Tso, по результатам электронной микроскопии выявил аномальный метаболизм в аксонах, приводящий к внутриклеточному митохондриальному кальцинозу. Также М.O. Tso предположил, что повреждение аксонов приводит к выходу митохондрий во внеклеточное пространство, где далее в них продолжает накапливаться кальций, и это происходит гораздо быстрее, так как его концентрация во внеклеточном пространстве значительно выше, чем во внутриклеточном. Таким образом формируются небольшие кальцифицированные отложения, на которых продолжает осаждаться кальций, и в итоге образуются друзы. T. Miyashita и J. Reed в 1995 году предположили, что разрушенные волокна зрительного нерва подвергаются апоптозу и что мертвые клетки поглощаются макрофагами. Однако в исследованных образцах макрофаги не были обнаружены, следовательно, деградировавшие аксоны и их кальцифицированные митохондрии остаются на своем месте и процесс накопления кальция продолжается.
Итак, были определены три фактора, говорящих в пользу аксональной теории происхождения друз:
- преламинарное расположение, где скапливается интрааксональный материал при всех видах отека диска;
- их медленное прогрессирование вследствие накопления аксоплазмы с последующей кальцификацией, которая предшествует прекращению транспорта в пораженном аксоне;
- их клиническое и гистологическое сходство на ранней стадии (до кальцификации) с поражениями диска зрительного нерва, замеченными в хронической обструкции аксонального транспорта, таких как, например, отек диска зрительного нерва или растущая меланоцитома. При этом в двух последних случаях кальцификация не развивается. Это может быть связано с тем, что обструкция аксонов не сохраняется в течение достаточного для этого времени.
Преламинарное расположение друзы пытались объяснить застоем аксонального тока в узком склеральном канале, дополнительно сжатым коллагеновой трабекулой решетчатой пластинки. Таким образом, очажки кальцификации располагаются кпереди от решетчатой пластинки и увеличиваются в диаметре за счет дальнейшего накопления кальция. Это особое анатомическое состояние, которое встречается только на уровне решетчатой пластинки, и это позволяет объяснить, почему друзы не встречаются в других отделах нервной системы.
Было отмечено, что одна большая друза может быть окружена множеством более мелких. Друзы диска зрительного нерва базофильны из-за наличия в составе кальция, окрашиваются методом фон Косса и Шифф-йодной кислотой (положительная ШИК-реакция). В исследованиях S. Boyce (1978) положительная окраска с импрегнацией серебром по методу D. Bodian была выявлена в двух случаях, однако специфичные тесты, такие как метод Наута-Гигакс и окраска по Гиллери, предназначенные для выявления дегенеративных изменений в волокнах нервной системы, в этих же случаях были негативны.
М. Tso (1981) считал, что друзы могут быть легко отдифференцированы от гиалиновых телец, так как последние содержат матрикс нейрофибрилл, митохондрии и плотные включения, но в них отсутствует кальцификация. Анализ ганглиоцитов в плоском препарате сетчатки у 55-летнего мужчины в работе M. Gelrich с соавт. (1998) показал, что наибольшая потеря клеток приходится на парацентральную область.
На сегодняшний день, согласно существующей клинической классификации А.М. Водовозова, друзы разделяют только по глубине залегания на поверхностные (явные), глубокие, скрытые и ампутированные. А также по степени их рефлективности по данным ОКТ, но в то же время это не отражает степень структурно-функциональных изменений зрительной системы.
Основным клиническим симптомом друз диска зрительного нерва, описанным в литературе, является наличие округлых белых или желтоватых включений на поверхности диска зрительного нерва или по его краю, выявляемых офтальмоскопически. Однако при глубоком расположении друзы зачастую не визуализируется, что является основной причиной гиподиагностики этого состояния, особенно у пациентов детского возраста.
Диагностика
При офтальмоскопии у детей поверхностные друзы встречаются редко, однако при этом диск зрительного нерва зачастую не имеет физиологической экскавации. В отличие от отека зрительного нерва, нервные волокна не выглядят отекшими, но могут присутствовать геморрагии. В этих случаях диагностическую ценность может представлять использование полукруглого луча в прямом офтальмоскопе или непрямое освещение тканей, примыкающих к тому месту, в котором подозревается наличие друз, так как друзы отражают свет при непрямом освещении. Также раньше в диагностике друз использовался метод офтальмохромоскопии, разработанный А.М. Водовозовым (1986) и основанный на разнице в глубине проникновения света с различной длиной волны в ткани диска зрительного нерва. Эти методы использовались при диагностике глубоких друз.
С возрастом размеры друз увеличиваются и их видимость улучшается. Диск зрительного нерва у взрослых пациентов с друзами может иметь неровный, фестончатый контур, а видимые при исследовании светлые отложения чаще всего расположены с носовой стороны диска. Как указывает A. Bronner (1970), в редких случаях элевация диска, вызванная друзами, может имитировать не только отек диска, но даже объемное образование.
Исследование H. Boldt, S. Byrne и C. DiBernardo (1997) показало, что с возрастом офтальмоскопическая картина дисков зрительного нерва у пациентов с друзами претерпевает значительные изменения. Так, у молодых пациентов с друзами диски проминируют в стекловидное тело, так как друзы чаще расположены глубоко, тогда как у пациентов старшего возраста чаще встречается поверхностное расположение друз.
Описывая изменение офтальмоскопической картины у пациентов с друзами, многие авторы отмечали улучшение их видимости с течением времени. При исследовании полей зрения взрослых пациентов с друзами диска зрительного нерва на периметре Гольдмана были выявлены следующие изменения: дефекты по ходу пучков нервных волокон, преимущественно в нижне-носовом квадранте, расширение границ слепого пятна (по различным данным от 23% до 60% и/или концентрическое сужение границ поля зрения. Наиболее часто у пациентов с друзами описаны дефекты поля зрения в виде периферических дугообразных скотом. Однако в начальных стадиях они выражены незначительно и не могут быть обнаружены при стандартной автоматизированной периметрии. Также считалось что расширение границ слепого пятна может быть вызвано повышенной проницаемостью сосудов и сопутствующим отеком диска зрительного нерва. При этом D. Cohen (1971) было отмечено, что у части пациентов периметрическая картина могла не меняться.
В некоторых случаях друзы не могут быть отдифференцированы от интрапапиллярных телец высокой рефлективности, которые формируются при хроническом отеке диска зрительного нерва. Если неврологические симптомы не очевидны, такие тельца могут быть ошибочно приняты за друзы, что не позволит вовремя диагностировать, например, объемный процесс в головном мозге. При отеках диска зрительного нерва появление таких телец часто предшествует или сопровождает снижение остроты центрального зрения. Они исчезают по мере прогрессирования атрофии зрительного нерва. Из-за того, что эти тельца не накапливают кальций, они не могут быть визуализированы ни с помощью компьютерной томографии, ни ультразвуковыми методами. Предполагается, что это остаточный экссудат или, возможно, начальные проявления друз, пока еще не накопивших кальций, появление которых вызвано нарушением аксонального тока. Для того чтобы поставить верный диагноз, нельзя упускать из вида и другие признаки отека: набухание нервных волокон, эктазия поверхностных сосудов зрительного нерва и прерывистый ход ретинальных сосудов на границе отека. Кроме того, у пациентов с отеком диска зрительного нерва отдельные авторы наблюдали появление анэхогенной зоны вокруг паренхимы зрительного нерва в виде полумесяца или круга – так называемый симптом пончика. Также у этих пациентов отмечается значимое увеличение толщины сосудистой оболочки перипапиллярной области, что может быть обусловлено нарушениями венозного оттока и аксоплазматического тока, которые, как правило, возникают на фоне повышения внутричерепного давления и компрессии волокон зрительного нерва ретробульбарно в субарахноидальном пространстве.
В большинстве случаев, когда у пациента определяется проминенция диска зрительного нерва неясной природы, друзы могут быть верифицированы с помощью ультразвукового исследования и, реже, с помощью лучевой диагностики. При проведении ультразвукового b-сканирования друзы представляют собой округлые структуры высокой эхогенности, которые зачастую сопровождаются акустической тенью. Так как друзы содержат кальций, то они определяются при сканировании даже с низким коэффициентом усиления. Преимуществом этого метода является то, что можно осмотреть весь диск зрительного нерва, немного наклоняя датчик в разные стороны.
Компьютерная томография и ультрасонография считаются наиболее показательными методами диагностики друз. Так как друзы содержат кальций, то они видны в виде светлых точек на томограммах. В большинстве случаев глубокого залегания друз КТ превосходит офтальмоскопию, но даже она не сравнится по своей информативности с ультрасонографией, так как шаг сканирования составляет в среднем 1,5 мм, что часто не позволяет увидеть друзы меньшего размера. Именно поэтому использование только компьютерной томографии увеличивает процент диагностических ошибок при глубоких друзах.
Друзы обладают эффектом значительной аутофлюоресценции, что также видно на неокрашенных гистологических срезах. Это свойство друз было впервые описано в конце 1960-х гг.. В частности, глубокие друзы могут быть обнаружены при проведении аутофлюоресценции чаще, чем при обычной офтальмоскопии, однако чувствительность этого метода все равно значительно ниже, чем у ультрасонографии. В дополнение к аутофлюоресценции и псевдоаутофлюоресценции друзы хорошо различимы при проведении флюоресцентной ангиографии в виде четко очерченных гиперфлюоресцентных очажков, что особенно хорошо видно в позднюю фазу ФАГ, и, в отличие от отека диска зрительного нерва, при этом определяются лишь единичные расширенные сосуды. Таким образом, метод флюоресцентной ангиографии может быть полезен при дифференциальной диагностике друз от истинного отека диска зрительного нерва. До того, как приборы для ультрасонографии получили широкое распространение, а метод ультразвуковой диагностики стал рутинным, методики псевдоаутофлюоресценции и ФАГ были очень важны. Было выявлено, что при друзах, в отличие от отека, отсутствуют такие признаки как ранний ликедж в виде мельчайших точек на поверхности диска, которые впоследствии сливаются, но может быть слабая диффузная экстравазация красителя без «горячих точек» или пятнистой флюоресценции. Также при друзах было обнаружено замедленное заполнение капилляров перипапиллярной области, что, по мнению H. Erkkila (1973), свидетельствует в пользу эмбрионального дисгенеза центральных и задних цилиарных сосудов. Однако этот метод может применяться только у взрослых пациентов, а детям проводится в редких случаях при угрозе потери центрального зрения.
Еще одним методом диагностики друз является фоторегистрация с бескрасным фильтром, которая позволяет визуализировать уменьшение количества нервных волокон у пациентов с друзами диска зрительного нерва. Во многих исследованиях показана высокая информативность этого метода, подтвержденная впоследствии гистологически.
После внедрения в алгоритм диагностики заболеваний глазного дна оптической когерентной томографии стало доступным выявление ранних изменений слоя нервных волокон и комплекса ганглиоцитов, а также послойной оценки центральных отделов сетчатки. Высокое разрешение современных когерентных томографов позволяет получить прижизненное изображение структур глазного дна, близкое по качеству к гистологическим срезам. Еще одно преимущество метода в сравнении с фотографированием глазного дна с бескрасным фильтром заключается в том, что он позволяет получить количественную оценку объекта исследования и обладает удовлетворительной воспроизводимостью. Замечено, что слой нервных волокон при поверхностных друзах страдает сильнее, чем при глубоких, при которых часто не отмечается каких-либо изменений.
Оптическая когерентная томография в режиме исследования сосудов – это новый метод в диагностике офтальмологической патологии, позволяющий исследовать наполнение кровеносного русла сетчатки и сосудистой оболочки глаза, а также качественно оценить имеющиеся изменения. В основе метода лежит алгоритм декорреляции с разделением спектра, который позволяет определять границы сосудов сетчатки с помощью обнаружения движения эритроцитов в их просвете.
При поверхностных друзах, которые становятся таковыми в поздних стадиях заболевания, часто отмечаются дефекты в полях зрения и слое нервных волокон. Эти дефекты часто похожи на глаукомные. В случаях офтальмогипертензии, которая сочетается с наличием друз диска зрительного нерва, диагностика глаукомы может быть затруднена, так как экскавация диска зрительного нерва может быть закрыта друзами. В этих случаях оптическая когерентная томография имеет особую диагностическую ценность, так как она позволяет количественно измерить изменения в слое перипапиллярных нервных волокон. Кроме того, ОКТ повышает диагностическую информативность при дифференциальной диагностике друз диска зрительного нерва и его отека. В то же время имеются работы, в которых показано, что имеющееся прогрессирующее уменьшение толщины слоя нервных волокон может быть об условлено как глаукомным процессом, так и прогрессированием друз. В таких случаях рекомендовано снижение внутриглазного давления для уменьшения компрессии и сохранения зрительных функций пациента.
На сегодняшний день не достигнуто единого мнения в оценке рефлективности друз диска зрительного нерва. Так K.M. Lee, имеющий большое количество работ по исследованию друз диска зрительного нерва и K.H. Park с соавт. (2015), по данным ОКТ описывают друзы как гиперрефлективные массы. В то же время другие исследователи описывают их как гипорефлективные массы, имеющих гиперрефлективную границу.
K.M. Lee в 2018 году впервые предложил ОКТ-классификацию друз в зависимости от степени их рефлективности, обусловленной различным уровнем кальцификации и разделил их на друзы 1 типа, не имеющие выраженной высокорефлективной границы, но с вариабельной, но достаточно высокой внутренней рефлективностью, и друзы 2 типа, которые, напротив, имеют высокорефлективную границу и значительно сниженную внутреннюю рефлективность.
Объективным методом оценки функциональной активности сетчатки и проводящих путей, применяемом у пациентов с друзами, являются электрофизиологические исследования, которые позволяют выявить патологический ответ в зависимости от степени повреждения нервных волокон и снижения центральной остроты зрения. Так, в исследовании G. Scholl (1992) паттерн-ЭРГ показала уменьшение амплитуды или отсутствие компонента N95 в 19 (79%) из 24 глаз, что отражает дисфункцию ганглиозных клеток, в то время как амплитуда P50 была снижена только в 4 (17%) из 24 глаз. Изменения зрительных вызванных потенциалов, по различным данным, наблюдаются в 41-97% случаев и коррелируют с изменением перипапиллярных нервных волокон. G. Scholl описывает увеличение латентности P100 в 12 случаях из 24, P. Vieregge – в 5 случаях из 6, а S. Bishara и M. Feinsold – в одном из 14.
Снижение амплитуды и расщепление ранних компонентов P100 также были отмечены у пациентов с друзами диска зрительного нерва. В то же время другие исследователи не определили никаких изменений электрогенеза сетчатки и состояния проводящих путей у пациентов с друзами диска зрительного нерва. Таким образом, результаты электрофизиологических исследований, представленные в литературе, являются неоднозначными и даже противоречивыми.
В условиях односторонней или асимметричной депрессии поля зрения при друзах диска зрительного нерва часто появляется афферентный зрачковый дефект, который демонстрируется положительным феноменом Пульфриха при исследовании бинокулярного зрения на линзовом стереоскопе.
