Симпатическая офтальмия – это двусторонний гранулёматозный увеит (панувеит), возникающий после осложнённой проникающей травмы – ранения или внутриглазной операции одного или обоих глаз. Увеит на повреждённом глазу называют симпатизирующим, на парном глазу симпатическим.
Диагноз СО нередко не верифицируется и больных лечат как эндогенный увеит неясной этиологии, периферическую вторичную хориоретинальную дистрофию, неврит зрительного нерва, экссудативную отслойку сетчатки и т.д.
Необычность этого заболевания, когда второй глаз вовлекается в процесс, только потому, что повреждён и воспалён первый, сложность и недостаточная ясность его этиопатогенеза, трагедия потери зрения на обоих глазах, заставляет учёных активно изучать эту проблему, начиная с XIX века, когда шотландский офтальмохирург W. Mackenzie в 1840 году подробно описал это заболевание, предложил термин «ophthalmia sympathica», который с тех пор прочно вошёл в офтальмологию.
Среди других парных органов содружественное воспалительное заболевание описано при травме яичка – симпатический орхит и при травме уха – содружественный аутоиммунный лабиринтит.
Эпидемиология
В последние годы в развитых странах происходит изменение эпидемиологии СО: частота её возрастает после повторных операций, чаще после повторной витреоретинальной хирургии (ВРХ), которая в настоящее время становится важным фактором риска СО.
В целом, в XXI веке частота СО не имеет тенденции к снижению. Она составляет после проникающих ранений 0,2-0,46%, при криминально-бытовой травмы доходит до 1,92%. После операций, преимущественно после ВРХ, преимущественно как повторной операции, частота СО составляет 0,06-0,12%. После травмы СО чаще возникает у лиц мужского пола молодого возраста, а после операций частота лиц мужского и женского пола одинаковы.
СО может возникнуть в любые сроки свыше 2-х недель после травмы, чаще через 1-3 мес. и у 90-92% в течение первого года после травмы. В настоящее время на фоне лечения проникающей травмы кортикостероидами (КС) СО стала возникать чаще, у 50-60% больных, в более поздние сроки, в среднем через 5-6 мес., но как и прежде преимущественно в течение первого года после травмы.
СО может возникать в более ранние сроки после повторной операции. Следует отметить, что при анализе интервала СО после повторной травмы следует учитывать сроки её возникновения не после травмы, а после последней операции и в этих случаях возможно развитие СО ранее 2- х недельного срока, например через 7-10 дней. В литературе описан клинический случай СО через 7 дней после лазерной дисцизии вторичной плёнчатой катаракты, которой предшествовала 6 мес назад экстракция травматической катаракты.
Крайний срок развития СО после травмы не известен, он может составлять десятки лет, например через 21 год после травмы на фоне рецидива посттравматического увеита (ПТУ) при ОРВИ.
Факторы риска
- Открытая травма глаза, подконъюнктивальные разрывы склеры осложнённые выпадением и ущемлением оболочек и развитием ПТУ.
- Необработанные ранения, поздняя, недостаточно профессиональная ПХО.
- Повторная травма, повторные операции, чаще ВРХ.
- Недостаточно активная терапия ПТУ синдром отмены при лечении КС.
- Очаги хронической инфекции, иммунные нарушения.
- Генетическая предрасположенность.
Пусковые, триггерные факторы – вирусная инфекция, стрессы, прививки, инсоляция, тяжёлая физическая работа и др. Практическую значимость чаще имеет место сочетание нескольких факторов риска.
Патогенез
Исследование патогенеза симпатической офтальмии (СО) имеет многолетнюю историю. Duke-Elder и Perkins в обзоре исторических аспектов сообщили, что возможно Constantinius Cephales был первым, кто в 1583 году сообщил о вовлечении парного глаза в воспалительный процесс после травмы другого глаза.
Это сообщение подтверждает в том же году Bartisch и в 1818 - году Wardrop. В 1835 году шотландским офтальмологом W. Mackenzie был впервые предложен термин «sympathetic ophtalmia». До сегодняшнего дня существует большое количество самых разнообразных теорий-гипотез патогенеза СО. Изначальные теории были довольно упрощенными и очень отдалёнными от современного представления о механизме
развития этого грозного заболевания. Все исследователи пытались найти ответ на два основных вопроса: что является причиной и каким путём передаётся СО на парный глаз.
Основой для современной аутоиммунной теории патогенеза СО стала анафилактическая теория A. Elshning. Эта теория впервые указывала на решающую роль в возникновении СО общей сенсибилизации к собственным антигенам травмированной увеальной ткани и образовании органоспецифических антител. A. Elshning, благодаря результатам экспериментальных исследований, утверждал, что основным антигеном увеальной оболочки является пигмент, сенсибилизация которым и является основной причиной образования специфических антител. В дальнейшем анафилактическая теория была подтверждена результатами клинико-экспериментальных исследований.
На сегодняшний день существуют многочисленные данные, свидетельствующие об аутоиммунном характере патогенеза СО:
- с помощью S-антигена сетчатки, антигена пигментного эпителия РЕР-65 и других увеоретинальных антигенов глаза несколькими авторами были получены различные экспериментальные модели аутоиммунного двустороннего увеита;
- обнаружена иммуногенетическая взаимосвязь СО с антигенами гистосовместимости HLA II класса
- при СО иммуноморфологическая картина воспаления протекает по типу гиперчувствительности замедленного типа с участием Т-лимфоцитов Th 1- го типа
- было установлено наличие сенсибилизированных T-лимфоцитов и тканеспецифических антител к увеоретинальным антигенам или их отдельным фракциям
- были получены положительные результаты при применении иммуносупрессивной терапии
Л. Т. Архиповой была сформулирована современная концепция патогенеза СО как многофакторного заболевания аутоиммунного генеза. Как и при других аутоиммунных заболеваниях, по утверждению Л. Т. Архиповой, в развитии СО принимают участие различные факторы:
- инициирующие - проникающие ранения или внутриглазные операции,
- предрасполагающие - генетические особенности,
- способствующие - нарушения иммунной регуляции.
Согласно данной теории, патогенез СО происходит в три этапа, сменяющих последовательно друг друга, начиная от момента травмы вплоть до формирования двустороннего аутоиммунного гранулематозного увеита.
Практически при каждом проникающем ранении глазного яблока с первых дней возникает травматический увеит, представляющий собой неспецифическую реакцию глаза на повреждение. При этом происходит высвобождение биологически активных веществ, лизосомальных факторов, активация перекисного окисление липидов с выбросом свободных радикалов и МО, повышение функциональной активности
эндотелия капилляров.
Различные виды проникающей травмы, которая сопровождается повреждением увеальных тканей, хрусталика и сетчатки, содержащих аутоантигены может привести к развитию СО:
- Открытая травма, осложнённая выпадением увеальных оболочек, сетчатки;
- Подконъюнктивальные разрывы склеры;
- Любая повторная травма, в том числе тупая после предыдущей открытой травмы;
- Внутриглазные операции, чаще повторные витреоретинальные операции, проводимые на травмированных или оперированных глазах;
- Лазерные циклодеструктивные как повторные операции при рефрактерной или неоваскулярной глаукоме;
- В редких случаях прободение язвы роговицы;
- В литературе прошлых лет описаны крайне редкие случаи СО после прободения распадающейся внутриглазной меланомы.
Всё это приводит к нарушению проницаемости ГОБ, миграции нейтрофилов, моноцитов/макрофагов в очаг повреждения, и выработки ими провоспалительных цитокинов. Эти признаки - доиммунное воспаление. У 60-75% больных оно завершается благоприятным купированием процесса, а у 25-40% переходит в хронический посттравматический аутоиммунный увеит. При этом развитие аутоиммунной реакции протекает по общим закономерностям иммунного ответа: высвобождение забарьерных аутоантигенов, поглощение их дендритными клетками
и макрофагами в зоне лимба, миграция в регионарные лимфоузлы. Здесь антигены перевариваются, расщепляются на отдельные пептиды. Они в свою очередь экспрессируются на поверхность дендритных клеток вместе с антигенами гистосовместимости II класса и представляются Т- хелперам, имеющим рецепторы к данному антигену.
Второй этап аутоиммунной реакции происходит после распознавания аутоантигенов специфическими Т-клетками. Это процесс активации, пролиферации и образования клона антигенспецифических иммунных Т- хелперов. Иммунные Th1 после выхода из регионарных лимфоузлов через эфферентные лимфатические сосуды попадают в грудной лимфатический проток и системную циркуляцию. Благодаря молекулам адгезии иммунного дефицита по крови происходит их миграция как в травмированный, так и в парный глаз, тем самым вызывая иммунное повреждение в увеальной ткани и сетчатке, содержащих аутоантигены.
При нарушении первого и/или второго этапа аутоиммунного ответа происходит развитие СО. Это обусловлено нарушением защитных барьерных механизмов иммунной привилегированности глаза, нарушением секреции иммуносупрессивных факторов, механизмов апоптоза. Сущность иммунопатогенеза. СО составляет повреждение антигенсодержащих клеток пигментного эпителия, меланоцитов хориодеи, фоторецепторов сетчатки по механизму ГЗТ. Согласно теории Л.Т.Архиповой, аутоиммунная реакция при проникающем осложненном ранении глазного яблока может пойти по трём путям:
- завершиться благоприятно купированием воспалительного процесса
- перейти в хронический посттравматический увеит
- запустить симпатическое воспаление.
Прогностическое определение пути, выбранного аутоиммунной реакцией при дальнейшем течении раневого процесса, могло бы решить основную загадку патогенеза СО.
Клиника
Описывая клиническую картину СО, имеют в виду парный симпатический глаз. Отмечено сходство клинической картины обоих глаз, за исключением тех изменений в симпатизирующем глазу преимущественно в переднем отделе, которые обусловлены непосредственно травмой и её последствиями.
Начало СО может быть острым, внезапным или постепенным и незаметным. Воспалительный процесс чаще начинается с переднего отдела увеального тракта, когда на фоне затяжного или хронического вялотекущего ПТУ травмированного глаза или его рецидива при наличии факторов риска СО на парном до этого здоровом глазу появляется слезотечение, светобоязнь, перикорнеальная инъекция, болезненность в области цилиарного тела и снижение остроты зрения.
При биомикроскопии на эндотелии роговицы обнаруживаются преципитаты, число которых может быть различным. Процесс может начинаться и с задних отделов, чаще у больных после повторной ВРХ. В этих случаях диагноз обычно ставится поздно, когда отмечается ухудшение зрения и сужение поля зрения, а при офтальмоскопии обнаруживается отёк ДЗН и макулярный отёк с отслойкой нейроэпителия сетчатки.
Следует отметить, что при современной терапии раневого процесса в глазу КС и НПВС преципитаты на эндотелии роговицы повреждённого глаза обнаруживаются реже, только у 1/3 больных.
Традиционно выделяют следующие клинические формы СО:
- Передний увеит;
- Пластический увеит;
- Панувеит;
- Задний увеит.
Выделяемый ранее симпатический нейроретинит в изолированной форме встречается крайне редко. Однако, эта классификация в определённой степени условна, т.к. передний увеит может перейти в пластический увеит или в панувеит при недостаточно активной терапии.
Передний увеит является более легкой, стертой формой СО. Его частота не превышает 10-15% среди других клинических форм СО. При переднем увеите отмечаются перикорнеальная инъекция, слезотечение, светобоязнь, цилиарная болезненность. При биомикроскопии на эндотелии роговицы обнаруживаются преципитаты, клетки во влаге передней камеры, вялость зрачка, пигментные отложения на капсуле хрусталика, единичные синехии. Острота зрения снижается незначительно, ВГД в пределах нормы или имеется лёгкая гипотония, на глазном дне изменений не обнаруживается.
Пластический увеит в настоящее время можно отнести к панувеитам, т.к. отмечаются изменения не только в переднем, но и в заднем отделе увеального тракта. При прогрессировании воспалительного процесса в радужке появляются отёк, новообразованные сосуды, зрачок суживается за счёт пропитывания радужки экссудатом и вяло реагирует на свет, образуются круговые задние синехии. Фибринозный экссудат отлагается на передней поверхности хрусталика, быстро организуется и образует задние синехии, в стекловидном теле в начальной стадии витриит, в поздней шварты и тяжи. Глазное дно уже в начальной стадии процесса просматривается с трудом, на периферии глазного дна можно видеть мелкие желтовато-белые очажки, известные как очаги Далена-Фукса. Острота зрения может быть снижена от 0,1-0,2 до сотых. У детей, особенно в младшем возрасте, от 3-х до 6 лет, выявлена большая склонность к пластическому процессу, который отмечался почти в 2 раза чаще, чем у взрослых.
Панувеит характеризуется вовлечением в воспалительный процесс всех отделов увеального тракта, сетчатки и нередко ДЗН и в настоящее время является наиболее частой клинической формой СО. На фоне переднего увеита возникает витриит, на глазном дне у 1/3 больных отёк ДЗН, смазанность его границ, расширение вен (папиллит). При выраженном процессе отёк переходит на макулярную зону с отслойкой сетчатки, приводя к резкому снижению остроты зрения. Через 1-2 мес. или позже после начала СО на периферии глазного дна становятся видимыми мелкие беловатые или желтовато-белые округлые друзоподобные очажки, расположенные субретинально на уровне пигментного эпителия – очаги Далена-Фукса. По мере прогрессирования процесса они располагаются на средней периферии, а затем и по всему глазному дну, приводя к резкому сужению поля зрения. В стадии ремиссии видны беловатые мелкие атрофические очажки с чёткими границами. В редких случаях при панувеите обнаруживаются сосудистые изменения, васкулиты или картина глазного дна напоминает острую плакоидную пигментную эпителиопатию – атипичные очаги больших размеров, возникающие в остром периоде или при рецидивах воспалительного процесса, чаще в парамакулярной зоне или около ДЗН. В исходе панувеита на глазном дне – неоваскуляризация, макулопатия, экссудативная отслойка сетчатки с резким снижением остроты зрения и сужением поля зрения.
Задний увеит ограничивается вовлечением в процесс только хориоидеи и сетчатки с появлением очагов Далена-Фукса. Видимых изменений со стороны переднего отдела увеального тракта не отмечается, изменения на глазном дне такие же, как при панувеите.
СО чаще имеет хроническое течение – вялотекущее или рецидивирующее с периодами затихания и обострения воспалительного процесса. Хроническому течению СО способствуют:
- Поздняя диагностика и поздно начатое лечение КС;
- Нарушение схемы приёма КС, быстрое снижение дозы или внезапное прекращение приёма – синдром отмены;
- Вирусная инфекция (ОРЗ, грипп) чаще на фоне перенесённого ПТУ;
- Нелеченные хронические очаги инфекции.
На современном этапе при ранней диагностике СО на стадии переднего увеита, ранней энуклеации слепого повреждённого глаза и адекватной контролируемой иммуносупрессивной терапии КС и НПВС можно добиться стойкой ремиссии и безрецидивного течения СО.
Различают ранние и поздние рецидивы СО. Ранние рецидивы возникают в первые недели и месяцы после начала заболевания, чаще всего после нарушения схемы системного приёма КС – быстром снижении дозы или прекращении их приёма. Наиболее тяжёлые рецидивы наблюдаются при внезапном прекращении приёма преднизолона в суточной дозе 10 мг, что приводит к экссудативной отслойке сетчатки.
Ранние рецидивы СО возникают также после вирусной инфекции (ОРВИ, грипп) или при хирургическом вмешательстве, которые являются наиболее частым пусковым фактором обострения СО. Поздние рецидивы возникают в сроки более года после начала СО при действии различных провоцирующих факторов – вирусной инфекции, стресса, тяжёлой физической работы, инсоляции и т.д. Клинически они характеризовались обострением переднего увеита, которые протекали в более легкой форме.
При СО описаны различные внеглазные проявления, которые сходны с внеглазными признаками при синдроме Фогт-Койанаги-Харада:
- со стороны центральной нервной системы: головная боль, нарушение слуха, шум в ушах, глухота;
- лабиринтные симптомы: головокружение, тошнота, рвота, нарушение равновесия, нистагм;
- со стороны кожи и волос: поседение волос, ресниц, бровей, алопеция (выпадение волос), витилиго (депигментация кожи).
Из этих признаков у больных СО чаще отмечается головная боль, все остальные признаки при современной терапии КС встречаются крайне редко. Предполагается, что эти симптомы возникают вследствие аутоиммунной реакции на пигмент кожи, волос, внутреннего уха и мягкой мозговой оболочки.
Диагностика
В связи с тем, что в патологический процесс при этом заболевании вовлекаются оба глаза и часто происходит полная потеря зрения, особое значение приобретает ранняя диагностика и выбор тактики ведения пациентов.
Начинать следует с тщательного и грамотного анамнеза, направленного на выявление факторов риска СО с учетом: характера травмы, сроков оказания ПХО, проведения повторных операций, адекватности медикаментозного лечения при анализе дозы препаратов, длительности лечения, соблюдения схемы лечения, характера течения посттравматического воспаления. Особое внимание следует уделить оценке соматического состояния с целью выявления очагов хронических воспалительных заболеваний. Параллельно проводится изучение клинической картины поврежденного глаза с использованием традиционных офтальмологических методов исследования, а также дополнительных методов для оценки состояния задних отделов увеального тракта.
При ОКТ у больных с панувеитом или задним увеитом отмечается утолщение хориоидеи, отёк нейроэпителия в макулярной и перипапиллярной зоне, скопление субретинальной жидкости, отёк ДЗН при папиллите. Мониторинг ОКТ позволяет оценить степень активности процесса, эффективность и длительность иммуносупрессивной терапии. Значительна диагностическая ценность ОКТ в начальной стадии СО для субклинического выявления макулярного отёка и отёка ДЗН при переднем увеите. ОКТ диска зрительного нерва является высокоинформативным методом ранней и дифференциальной диагностики папиллита. Следует отметить, что ОКТ является неинвазивным, быстрым методом исследования, который можно проводить у пациентов даже при узком зрачке. Современная ангио-ОКТ (ОКТА) объединяет диагностические возможности ангиографии и ОКТ и позволяет оценить кровоток и степень воспалительного процесса в хориоидее.
Морфологическая картина симпатизирующего увеита характеризуется специфичностью и формированием в увеальном тракте эпителиоидноклеточных гранулём с пигментом, что отличает её от банального посттравматического увеита и имеет важное диагностическое значение. Однако на современном этапе лечения раневого процесса в глазу и ПТУ кортикостероидами в некоторых случаях отмечается патоморфоз морфологической картины. Она может иметь неспецифический характер в виде очаговой или диффузной лимфоидной инфильтрации увеального тракта без гранулём, что следует учитывать при трактовке полученных данных.
На сегодняшний день иммунологические методы диагностики СО имеют вспомогательное значение в комплексном обследовании больного.
Для диагностики аутоиммунного характера посттравматического увеита применяются иммунологические реакции с S-антигеном сетчатки (м.в.48kD), водно-солевыми экстрактами увеаретинальной ткани, кристаллинами хрусталика. Внутрикожная проба, которую использовали в прошлом для оценки клеточных реакций к увеальным антигенам, не нашла широкого применения из-за отсутствия стандартизованных коммерческих тканевых антигенов глаза, трудоёмкости постановки пробы и необходимости гистологического учёта реакции.
В настоящее время для оценки клеточных аутоиммунных реакций к тканевым антигенам in vitro применяется реакция торможения миграции лейкоцитов крови (РТМЛ), а для определения гуморального ответа — метод иммуноферментного анализа (ИФА) или реакция пассивной гемагглютинации (РПГА).
Метод РТМЛ основан на механизме торможения миграции лейкоцитов крови под влиянием медиатора клеточного иммунитета - ингибирующего фактора миграции (МИФ). Данный фактор выделяется сенсибилизированными лимфоцитами к определённому антигену при наличии контакта с этим антигеном. Реакция оценивается по индексу миграции лейкоцитов (ИМЛ). При ИМЛ меньше 0,8-0,75 реакция считается положительной. О наличии аутоиммунного характера увеального процесса свидетельствуют положительные показатели РТМЛ на увеоретинальные антигены. Для уточнения диагноза необходимо сопоставление результатов клинического обследования обоих глаз и данных РТМЛ. Значения ИМЛ выше
1,3 свидетельствуют о стимуляции миграции лейкоцитов.
По данным лаборатории иммунологии, вирусологии и микробиологии МНИИ глазных болезней имени Гельмгольца, где эта реакция применяется очень широко в диагностических целях, стимуляция миграции лейкоцитов может возникать у больных на фоне лечения кортикостероидами, в основном при остаточных явлениях воспалительного процесса. Т.е., к оценке отрицательных показателей тоже следует подходить с осторожностью.
Метод флюоресцирующих антител (МФА), в свою очередь, представляет возможность выявить инфекционные антигены или специфические ДНК в соскобах с конъюнктивы. ИФА применяется для выявления специфических антител к вирусу простого герпеса, токсоплазмозу, токсокарозу и ЦМВ, РПГА — для определения антител к туберкулину в слёзной жидкости и сыворотке крови.
С помощью иммунофлюоресценции или проточной цитофлюорометрии оценивается состояние иммунного статуса по традиционным иммунологическим тестам 1-го и 2-го уровней. Это имеет немаловажное значение для диагностики наличия иммунодефицитного состояния при длительном применении иммуносупрессивного лечения.
Для СО характерным является выявление антигенов HLA-DRB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, I(0) группы крови. В 1983 году Reynard, Shulman, Azen и Minckler изучили HLA-А, В и С антигенную детерминированность на группе из 20 пациентов с гистологически верифицированной СО, 8 пациентов с диагнозом симпатический увеит, 107 - с проникающим ранением, язвой роговицы, перенесших внутриглазную операцию. Их исследования выявили HLA А-11 в 32% случаев при симпатическом увеите, в 4% после проникающего ранения, но без симпатического увеита и у 7% практически здоровых лиц. Авторы приходят к заключению, что генетический фактор может играть важную роль в патогенезе СО.
Для анализа полиморфизма HLA применяется метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), благодаря внедрению которого произошёл существенный прогресс в иммуногенетических исследованиях. Но необходимо отметить, что применение иммуногенетических исследований в клинике не является широко распространённой диагностической процедурой.
Изучение цитокинового профиля больных с СО проводится пока на уровне научных исследований. В сыворотке и слезной жидкости определяются в динамике различные классы цитокинов: IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IFN-γ, TFN-α, TGF-β и другие. Имеет практическое значение регистрация факта повышения или снижения определённого цитокина наряду с клинической оценкой течения заболевания.
В перспективе для повышения информативности иммунодиагностики при СО, иммунологические исследования должны проводиться в направлении изучения клеточных и молекулярных механизмов раневого процесса в глазу, начиная с первых дней травмы. Целесообразным было бы определение роли «активных» иммуносупрессивных факторов, обеспечивающих иммунную привилегированность глаза, значение молекул апоптоза, адгезии, окислительного стресса, МО, антиоксидантной защиты и тд. Объективным представляется разработка методов молекулярной диагностики — иммунологических микрочипов с использованием широкого спектра отдельных пептидных фракций очищенных тканевых аутоантигенов глаза и моноклональных антител к этим антигенам. В этом направлении уже делаются первые шаги. Проведение всего этого комплекса научно-клинических исследований позволит повысить чувствительность и специфичность иммунологических методов диагностики, разработать критерии прогноза и, соответственно, патогенетические методы профилактики посттравматического аутоиммунного увеита, на фоне которого развивается СО.