- Механизм действия и фармакологические эффекты
- Фармакокинетика
- Место в терапии
- Переносимость и побочные эффекты
- Способ применения и дозы
Пенициллины относятся к βлактамным антибиотикам. Природные пенициллины синтезируются различными видами плесневых грибов. В основе структуры пенициллинов лежит 6-аминопенициллановая кислота. Гомологи пенициллина отличаются строением радикалов в боковой аминной цепи. Полусинтетические пенициллины получены путем ацетилирования аминогруппы 6аминопенициллановой кислоты и присоединения к ней различных радикалов.
Выделяют природные пенициллины (бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин) и их активные аналоги, полученные синтетическим или биосинтетическим путем. В свою очередь полусинтетические пенициллины подразделяются на группы.
Группы полусинтетических пенициллинов
- Пенициллиназоустойчивые с преимущественной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов: метициллин; оксациллин.
- Широкого спектра действия: а) активные в отношении большинства грамотрицательных (кроме синегнойной палочки) и грамположительных (кроме пенициллиназообразующих стафилококков) микроорганизмов: — амоксициллин; — ампициллин; б) активные в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных микроорганизмов: — карбенициллин; — пиперациллин; — тикарциллин.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Спектр антибактериального действия зависит от структуры пенициллинов и отличается у природных и полусинтетических препаратов. Пенициллины нарушают процесс биосинтеза клеточной стенки за счет прекращения синтеза пептогликана клеточной стенки микроорганизмов. Действуют на микроорганизмы, находящиеся как внутри клетки, так и вне ее. Действие на внутриклеточные микроорганизмы выражено меньше.
Резистентность к пенициллинам развивается за счет продукции фермента — пенициллиназы (β-лактамаза), которая разрушает пептидные связи в молекуле пенициллина и лишает его бактерицидного эффекта. Некоторые полусинтетические пенициллины устойчивы к действию пенициллиназы, кроме того, для повышения эффективности пенициллиназочувствительных пенициллинов их применяют совместно с ингибиторами пенициллиназы (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам).
Фармакокинетика
Пенициллины плохо проникают через гематоофтальмический барьер. Однако на фоне воспалительного процесса их проникновение во внутренние структуры глаза увеличивается, и концентрация пенициллинов в тканях глаза может достигать терапевтически значимого уровня. Пенициллины выделяются преимущественно почками (80% — через почечные канальцы, 20% — за счет клубочковой фильтрации), в небольшом количестве — с желчью.
Пенициллины при закапывании растворов в конъюнктивальный мешок обнаруживаются в терапевтической концентрации в строме роговицы, при местном применении во влагу передней камеры практически не проникают. При субконъюнктивальном введении терапевтические концентрации определяются в роговице и влаге передней камеры. В стекловидном теле концентрация пенициллинов ниже терапевтического уровня. При интравитреальном введении период полувыведения составляет около 3 ч.При параллельном системном применении ингибиторов пенициллиназы период полувыведения увеличивается. Минимальная концентрация пенициллина, вызывающая токсическое повреждение сетчатки, составляет 5000 ЕД.
Место в терапии
В офтальмологии пенициллины применяются местно в виде инстилляций, субконъюнктивальных и интравитреальных инъекций. Растворы для местного применения готовятся ex tempore. Показаны при лечении следующих инфекционных заболеваний глаз: гонококковых конъюнктивитов (бензилпенициллин); каналикулитов, особенно вызванных актиномицетами (бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин); абсцесса и флегмоны орбиты (ампициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, диклоксациллин, клоксациллин, метициллин, нафциллин, оксациллин, тикарциллин/клавуланат, феноксиметилпенициллин); кератита (ампициллин, бензилпенициллин, метициллин, оксациллин, пиперациллин, тикарциллин); поражения органа зрения при болезни Лайма (бензилпенициллин); поражения органа зрения при сифилисе (бензилпенициллин).
Также пенициллины используются для профилактики инфекционных осложнений при травмах век и орбиты, особенно при проникновении инородных тел в ткани орбиты (ампициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат).
Переносимость и побочные эффекты
- Аллергические реакции — крапивница, эритема, отек Квинке, ринит, конъюнктивит. В редких случаях возможно развитие лихорадки, болей в суставах, эозинофилии, в единичных случаях — анафилактический шок.
- Эффекты, связанные с химиотерапевтическим действием — развитие суперинфекции. Кандидоз полости рта, влагалища, кишечный дисбактериоз.
- Со стороны ЖКТ — тошнота, рвота, диарея.
- Со стороны ЦНС — тошнота, рвота. Повышение рефлекторной возбудимости, симптомы мененигизма, судороги, кома. Нейротоксические эффекты развиваются при применении бензилпенициллина в высоких дозах, особенно при эндолюмбальном введении.
- Со стороны свертывающей системы крови — гемморрагический синдром. Наблюдается при применении карбенициллина у пациентов с нарушениями функции почек.
- Со стороны водно-электролитного обмена — гипонатриемия или гипокалиемия. Наблюдается при применении карбенициллина в высоких дозах.
- Со стороны мочевыделительной системы — гематурия, протеинурия, интерстициальбный нефрит. Наблюдается при применении оксациллина.
- Развитие холестатической желтухи возможно при применении амоксициллина в сочетании с клавуланатом.
- Местные реакции — жжение.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к антибиотикам пенициллинового ряда и цефалоспоринам.
- Полусинтетические антибиотики противопоказаны при: инфекционном мононуклеозе; лимфолейкозе; нарушениях функции печени; бронхиальной астме, тяжелых аллергических диатезах (амоксициллин, ампициллин, карбенициллин, оксациллин); неспецифическом язвенном колите (карбенициллин).
- Беременность, период кормления грудью Применение при беременности возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения во время лактации следует прекратить грудное вскармливание.
- Амоксициллин в комбинации с метронидазолом не рекомендуется применять у лиц моложе 18 лет.
- Безопасность применения карбенициллина в педиатрии не установлена.
- Снижение функции почек и метаболической активности у лиц пожилого возраста может потребовать коррекции дозы пенициллинов.
- При почечной и/или печеночной недостаточности возможна кумуляция препарата. При умеренной и тяжелой недостаточности функции почек и/или печени требуется коррекция дозы препарата и увеличение периодов между введениями.
Сочетание препаратов:
- Нежелательны сочетания со следующими ЛС: линкозамидами; макролидами; сульфаниламидами; тетрациклинами; хлорамфениколом.
- Пенициллины (ампициллин, оксациллин) уменьшают эффективность контрацептивов для приема внутрь.
- Аллопуринол, диуретики, НПВС, пробенецид, фенилбутазон могут повысить плазменную концентрацию пенициллинов.
- Аминогликозиды, антациды, глюкозамин, слабительные средства замедляют всасывание пенициллинов при приеме внутрь.
- Пенициллины при приеме внутрь усиливают действие непрямых антикоагулянтов.
- Карбециллин усиливает антиагрегантные свойства НПВС.
- Фармацевтическая несовместимость имеет место при комбинации аминогликозидов и карбенициллина.
- Выгодны сочетания со следующими ЛС: аминогликозидами; ванкомицином; клавуналовой кислотой; рифампицином; сульбактамом; цефалоспоринами; циклосерином.
- Комбинация пенициллинов с бактерицидными антибиотиками и ингибиторами пенициллиназы приводит в большинстве случаев к изменению активности.
- Оптимальной комбинацией является сочетание пенициллинов и аминогликозидов.
Способ применения и дозы
Препарат |
Применение и дозировка |
Ампициллин
|
В конъюнктивальный мешок закапывают инстилляционный раствор, содержащий 50 мг/мл (растворяют 250 мг ампициллина в 5 мл физиологического раствора). Субконъюнктивально вводится инстилляционный раствор, содержащий 100 мг/0,5 мл (растворяют 250 мг ампициллина в 1,5 мл физиологического раствора или соответственно 500 мг в 2,5 мл). Интравитреально вводится раствор, содержащий не более 5000 мкг ампициллина (250 мг растворяют в 5 мл физиологического раствора, затем берут 1 мл полученного раствора и добавляют физиологический раствор до 5 мл). Вводят не более 0,5 мл полученного раствора. |
Бензилпенициллин
|
В конъюнктивальный мешок закапывают инстилляционный раствор, содержащий 100 000—333 000 ЕД/мл (растворяют 500 000 ЕД в 5 мл физиологического раствора). В педиатрии для лечения гонобленнореи у новорожденных применяют растворы, содержащие 10 000— 20 000 ЕД/мл (растворяют 250 000 ЕД в 5 мл физиологического раствора, затем берут 1 мл полученного раствора и добавляют физиологический раствор до 5 мл). Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 0,5—1 млн ЕД/0,5 мл. Интравитреально вводится раствор, содержащий не более 2000 ЕД бензилпенициллина (растворяют 250 000 ЕД в 5 мл физиологического раствора, затем берут 1 мл полученного раствора и добавляют физиологический раствор до 12 мл). Вводят не более 0,5 мл полученного раствора. Параллельно внутрь назначают пробенецид по 0,5 г 4 р/сут. |
Метициллин
|
В конъюнктивальный мешок закапывают раствор, содержащий 50 мг/мл. Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 75—100 мг/0,5 мл. Интравитреально вводится раствор, содержащий не более 2 мг метициллина. Параллельно внутрь назначают пробенецид по 0,5 г 4 р/сут. |
Карбенициллин
|
Интравитреально вводится раствор, содержащий не более 1000—2000 мкг (растворяют 1 г карбенициллина в 10 мл физиологического раствора, затем берут 1 мл полученного раствора и добавляют физиологический раствор до 10 мл, далее к 1 мл этого раствора добавляют физиологический раствор до 5 мл). Вводят не более 0,5 мл полученного раствора. |
Оксациллин
|
В конъюнктивальный мешок закапывают инстилляционный раствор, содержащий 66 мг/мл (растворяют 250 мг в 4 мл физиологического раствора). Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 75—100 мг/0,5 мл (растворяют 250 мг в 2 (1,5) мл физиологического раствора или соответственно 500 мг в 3,0 (2,5) мл). Интравитреально вводится раствор, содержащий не более 500 мкг оксациллина (растворяют 250 мг в 5 мл физиологического раствора, затем к 1 мл полученного раствора добавляют физиологический раствор до 10 мл, далее берут 1 мл полученного раствора и добавляют физиологический раствор до 5 мл). Вводят не более 0,5 мл полученного раствора. |
Пиперациллин
|
В конъюнктивальный мешок закапывают инстилляционный раствор, содержащий 6—20 мг/мл (растворяют 2 г пиперациллина в 10 мл физиологического раствора, далее берут 1 мл полученного раствора и добавляют физиологический раствор до 10 мл). Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 100 мг/0,5 мл (растворяют 2 г пиперациллина в 5 мл физиологического раствора). |
Тикарциллин |
В конъюнктивальный мешок закапывают раствор, содержащий 6—20 мг/мл. Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 100 мг/0,5 мл. |