Вирус простого герпеса 1-го типа и вирус ветряной оспы – опоясывающего герпеса остаются наиболее актуальными вирусными патогенами, вызывающими различные поражения органа зрения. Традиционно принято считать, что герпетическое поражение глаз (офтальмогерпес) вызывает вирус простого герпеса 1-го типа. Тем не менее ряд исследователей приводит данные о значительном проценте случаев выявления при поражении глаз вируса простого герпеса 2-го типа, который чаще вызывает генитальный герпес. Дискуссионным остается вопрос о возможной роли вируса простого герпеса 6-го типа в патогенезе тяжелых герпетических кератитов.
К сожалению, герпетические поражения глаз не подлежат обязательной регистрации на территории Российской Федерации, поэтому о распространении герпетического поражения глаз можно судить лишь ориентировочно, опираясь на аналогичные статистические данные зарубежных авторов.
В структуре офтальмогерпеса преобладает поражение роговой оболочки глаза (кератиты).
Герпетические кератиты составляют среди взрослых 20 – 57%, а среди детей – 70 – 80% от числа всех воспалительных заболеваний роговицы. В нашей стране ежегодно регистрируется 300 – 500 тысяч случаев офтальмогерпеса в год. По данным Отделения реконструктивной хирургии глаза НИИ глазных болезней РАМН, свыше 35% больных, поступивших для кератопластики в течение 10 последних лет, имели поражения глаз герпетической этиологии. Согласно анализу, проведенному в Московском НИИ глазных болезней им. Гельмгольца, герпетический кератит составил 66,6% из общего числа 4132 больных с роговичной патологией. В США ежегодно регистрируется около 500 000 случаев герпетического кератита. Исследования, проведенные в период 1985 – 1987 гг. в глазной клинике Бристоля (Англия), показали, что на 863 000 населения ежегодно регистрировалось 120 случаев первичного герпетического кератита, что соответствует частоте встречаемости первичного герпетического кератита приблизительно 1:8000. Эти расчеты согласуются с данными, приводимыми ранее различными авторами.
Рецидивы герпетического кератита возникают в 25% случаев после первой атаки глаз и в 75% – после повторных. Факторами развития герпетического кератита являются реактивация персистирующего вируса или реинфекция экзогенным вирусом герпеса. Рецидивирующий герпес роговицы - заболевание, ставшее в странах умеренного пояса одной из ведущих причин инвалидизирующих помутнений роговицы и роговичной слепоты.
Клинические формы
Наиболее полной классификацией, охватывающей как патогенетические, так и клинические варианты герпетической инфекции глаз, является классификация проф. А. А. Каспарова (1989). Она учитывает патогенетические (первичный и рецидивирующий) и клинико-анатомические (поражения переднего и заднего отдела глаза) формы офтальмогерпеса.
Первичный офтальмогерпес как самостоятельная форма встречается достаточно редко (по данным разных авторов - не более 10% случаев всех герпетических поражений глаз). Большую часть (свыше 90%) составляет рецидивирующий (вторичный) офтальмогерпес, при этом чаще наблюдается поражение одного глаза.
Герпетические поражения переднего отдела глаза подразделяются на
- поверхностные формы –
- блефароконъюнктивит,
- конъюнктивит,
- везикулезный, древовидный, географический и краевой кератиты,
- рецидивирующую эрозию роговицы,
- эписклерит,
- глубокие формы:
- кератит с изъязвлением роговицы (метагерпетический) и
- без изъязвления (очаговый, дисковидный, буллезный, интерстициальный)
Герпетические поражения заднего отдела глаза включают:
- ретинохориоидит новорожденных,
- хориоретинит,
- увеит,
- неврит зрительного нерва,
- периваскулит,
- синдром острого некроза сетчатки,
- центральную серозную ретинопатию,
- переднюю ишемическую ретинопатию.
Среди поверхностных форм герпетического поражения переднего отдела глаза (поверхностных кератитов) наиболее распространен древовидный кератит. В эпителии роговицы формируются группы мелких пузыревидных дефектов, имеющих тенденцию к вскрыванию и образованию после себя эрозированной области. По мере прогрессии заболевания они сливаются, формируется так называемый древовидный дефект с приподнятыми и отечными краями, хорошо определяемый при осмотре с помощью щелевой лампы. В половине случаев древовидное изъязвление локализуется в оптическом центре роговицы. Клинически древовидный кератит сопровождается слезотечением, блефароспазмом, светобоязнью, перикорнеальной инъекцией и невралгической болью. Нередко наблюдается снижение чувствительности роговицы.
Древовидный кератит вообще считается патогномоничной формой герпетического поражения глаз, а столь характерная форма язвы обусловлена распространением вируса герпеса вдоль дихотомически разветвляющихся поверхностных нервов роговицы.
Географический кератит развивается, как правило, из древовидного вследствие прогрессирования или неправильного лечения кортикостероидами.
Краевой кератит характеризуется перилимбальными инфильтратами, способными сливаться.
Этиологическая роль вируса простого герпеса в развитии рецидивирующей эрозии роговицы неоднозначна, так как причинами ее существования могут быть наряду с вирусной инфекцией предшествующая травма глаза, дистрофия роговицы, эндокринные нарушения.
Глубокие (с глубоким вовлечением стромы роговицы) формы в большинстве случаев сочетаются с воспалением переднего сосудистого тракта, т. е. по сути, являются кератоиридоциклитами.
Герпетические кератоиридоциклиты принято разделять на два варианта в зависимости от характера поражения роговицы — с наличием изъязвления (метагерпетический) и без изъязвления (разновидности – очаговый, дисковидный, буллезный, интерстициальный).
Герпетические кератоиридоциклиты характеризуются общими клиническими характеристиками: хроническим течением, наличием иридоциклита с серозным или серозно-фибринозным выпотом и крупными преципитатами по задней поверхности роговицы, отеком радужки, офтальмогипертензией.
Установление герпесвирусной этиологии поражения заднего отдела глаза достаточно неоднозначно, так как в некоторых случаях (передняя ишемическая нейропатия, центральная серозная ретинопатия) клиническая картина мало отличается от картины этого заболевания другого генеза. Навести врача на мысль о вирусе простого герпеса как о причине офтальмопатологии заднего отдела глаза могут: молодой возраст пациента, наличие предшествующего ОРВИ в анамнезе, рецидивирующий герпес кожи лица.
Патогенез
Патогенез офтальмогерпеса определяется свойствами вируса герпеса и специфическими иммунными реакциями макроорганизма, возникающими в ответ на внедрение вируса простого герпеса. Вирус поражает ткани глаза при преодолении им местных защитных механизмов, к которым относят продукцию секреторных антител (S-IgA) клетками субэпителиальной лимфоидной ткани, местную продукцию интерферона, сенсибилизированные лимфоциты.
Попадая в ткани глаза экзогенно (через эпителий), нейрогенным или гематогенным путем, вирус простого герпеса начинает активно размножаться в клетках эпителия роговицы, которые, вследствие цитопатических и дистрофических процессов, подвергаются некрозу и слущиванию. При поверхностных герпетических кератитах (поражен, в основном, эпителий роговицы) на этом этапе прекращается дальнейшее размножение вируса в роговице, дефект роговичной ткани эпителизируется, вирус переходит в персистирующее состояние. В персистирующем состоянии вирус может находиться не только в тройничном узле, но и в самой роговице.
Персистирующий вирус может активизироваться при любых неблагоприятных условиях. Наиболее распространенными провоцирующими факторами являются: стресс, беременность, травма, инсоляция, инфекция, переохлаждение.
В единичных публикациях зарубежных авторов отмечено отсутствие зависимости частоты рецидивов герпетического кератита от возраста, пола, сезонности, кожных проявлений герпетической инфекции. В последние годы в литературе стали появляться данные о возникновение рецидивов офтальмогерпеса после лазерных воздействий и на фоне лечения простагландинами (латанопростом). Приводятся данные о рецидивировании офтальмогерпеса при лечении иммунодепрессантами – циклофосфамидом и дексаметазоном. Роль латанопроста как фактора, провоцирующего развитие обострений герпетической инфекции глаз, подтверждена экспериментальными работами на кроликах.
Патогенез глубоких (с глубоким вовлечением стромы роговицы) форм герпетического кератита неоднозначен. С одной стороны, вирус простого герпеса обладает прямым повреждающим действием на клетки, вызывая их гибель с последующим развитием воспалительных реакций. С другой стороны, ряд авторов указывают на способность вируса простого герпеса к антигенной мимикрии с возникновением перекрестно-реагирующих антигенов, ответственных за запуск аутоиммунных реакций в роговице.
Диагностика
Характерная клиническая картина герпесвирусного поражения глаз (в 70% случаях оно проявляется кератитом), рецидивирующий характер течения, герпетическая инфекция в анамнезе, положительная динамика на фоне применения специфических противовирусных средств – все это позволяет в большинстве случаев установить верный диагноз. В сомнительных случаях, при атипичной манифестации офтальмогерпеса, особенно при тяжелом течении, необходимо удостовериться в герпесвирусной этиологии для назначения своевременного этиотропного лечения.
«Золотым стандартом» диагностики является изоляция вируса.Для выделения вирусов используют культуры клеток, лабораторных животных, эмбрионы кур. Процесс длительный, трудоемкий, иногда требующий проведения нескольких пассажей, прежде чем вирус будет обнаружен и идентифицирован. Условием успешного результата является взятие клинического материала в наиболее ранние сроки. В 90% случаев герпетического древовидного кератита вирус выделяется в течение первой недели заболевания, преимущественно (70%) – в первые 4 дня болезни. При герпетических поражениях глаз в большинстве случаев обнаруживают вирус простого герпеса (ВПГ) типа 1, причем частота изоляции данного вируса, по данным разных авторов, варьирует от 6 до 34% случаев.
Альтернативой выделению вирусов являются методы иммунофлюоресцентного и электронномикроскопического изучения клеточных культур, зараженных материалом от больного, позволяющие выявить возбудителя в исследуемом образце в течение нескольких часов.
Цитологический метод диагностики офтальмогерпеса может быть использован в комплексе диагностических приемов для выяснения этиологии острых вирусных конъюнктивитов и герпетического кератита, однако имеет лишь вспомогательное значение.
Среди серологических методов наиболее часто используется метод иммуноферментного анализа (ИФА), основанный на реакции антиген – антитело. Исследуют парные сыворотки крови, взятые с интервалом в 2–3 недели, т.е. в начале заболевания и в периоде реконвалесценции. Реакция считается положительной при нарастании титра антител не менее, чем в 4 раза. Однако интерпретация результатов может затрудняться персистенцией вирусов герпеса в организме человека и высокой частотой серопозитивных лиц среди взрослого населения. К тому же, определение антител (АТ) класса иммуноглобулинов IgG и IgM к вирусам может давать ложноположительные и ложноотрицательные результаты. В частности, при ВПГ и ЦМВ (цитомегаловирус)-инфекциях отмечается длительная (до 6 мес.) персистенция IgM в крови, либо отсутствие его синтеза при иммунодефицитах. Поэтому специфические IgG к герпесвирусам ряд авторов рассматривает лишь как маркеры персистентной инфекции, а ее активацией считают появление IgM, IgG и IgА к предранним неструктурным белкам этих вирусов, которые выявляются в сыворотке крови более, чем у 80% больных древовидным герпетическим кератитом, 40% – иридоциклитом и 30% – увеитом и хориоретинитом неясного генеза. Определение низкоавидного IgG к ВПГ может быть наиболее специфичным маркером, как правило, только у детей с первичной герпесвирусной инфекцией.
С целью прогноза рецидива герпетического кератита (ГК) предлагается в динамике заболевания методом иммуноферментного анализа (ИФА) определять уровень секреторного иммуноглобулина (sIgG) в слезной жидкости и оценивать его значение в корреляции с уровнем сывороточных антител к ВПГ. Диагностическое значение имеет количественное определение в одном образце сыворотки крови антител класса IgG к ВПГ в высоком титре, равном 1:3200.
При изучении величины титров IgM и IgG к ВПГ в острой стадии древовидного герпетического кератита были установлены диагностически значимые уровни. Максимальная концентрация IgМ (1:800) в крови выявляется на 6-е сутки заболевания, тогда как IgG (1:12800) – только на 20-е сутки.
В настоящее время широкое распространение имеют молекулярные методы, в частности, полимеразная цепная реакция (ПЦР), с помощью которой выделяют геномы вируса. Метод высокоспецифичен и очень чувствителен, позволяет обнаружить даже несколько копий вирусной ДНК в исследуемом материале, а также эффективнее контролировать реактивацию некоторых вирусных инфекций уже на ранних стадиях или даже в доклиническую фазу.
С помощью этого метода можно проводить дифференциальную диагностику герпетических инфекций, вызванных ВПГ, цитомегаловирусом (ЦМВ) и вирусом опоясывающего лишая (herpes Zoster).
Известно, что антиген ВПГ значительно чаще выявляется методами ПЦР и иммунофлуоресцентного исследования в соскобах с конъюнктивы и роговицы, и несколько реже – в слезной жидкости. Согласно данным ряда авторов, ПЦР-диагностика герпетической инфекции в образцах конъюнктивы обладает чувствительностью 77,8%, специфичностью – 92,1%. Исследование слезы при ГК можно проводить в случае невозможности взятия материала с роговицы.
В последние годы для ранней диагностики офтальмогерпеса появился более специфичный и чувствительный метод модифицированной ПЦР, представляющий собой ее комбинацию в режиме реального времени с ОТ-ПЦР (обратная транскрипция), который позволяет быстро обнаружить даже низкие концентрациивируса. Тем не менее, результаты лабораторных данных ни в коем случае нельзя трактовать без учета клинической картины, которая была и остается важнейшим критерием ранней диагностики.
Лечение
На сегодняшний день основными направлениями лечения и профилактики герпетического поражения глаз являются химиотерапия, иммунотерапия либо комбинация этих способов, а также методы микрохирургического лечения (микродиатермокоагуляция, различные варианты кератопластики, локальная ауто-экспресс-цитокинотерапия). Начало эры химиотерапии вирусных болезней глаз было положено в 1962 году Н. Е. Kaufmann, который научно обосновал и успешно применил в клинике 5-йод-2-дезоксиуридин (ИДУ) для лечения больных герпетическим кератитом.
ИДУ - 5-йод-2-дезоксиуридин (керецид, идуколлал, стоксил, дендрил, герплекс, офтан-ИДУ) - высокоэффективен при лечении поверхностного герпетического кератита, однако он малоэффективен при глубоких формах герпетического кератита и изолированного иридоциклита. Последовавший за открытием ИДУ скрининг соединений данной группы позволил создать ряд широко известных теперь препаратов, таких как ацикловир, ТФТ (трифлюротимидин), видарабин, ганцикловир, валацикловир (валтрекс), фамцикловир, фоскарнет, бривудин и соривудин.
Трифлюротимидин (ТФТ, вироптик, тригерпин) - по структуре и механизму действия (аналог тимидина) сходен с ИДУ, но в отличие от него менее токсичен и лучше растворим. ТФТ применяют в виде инсталляций 1% раствора в конъюнктивальный мешок каждые 2 часа (до 8-10 раз в сутки), а 2% мазь - в аппликациях (5-6 раз в сутки). ТФТ эффективнее ИДУ при поверхностных формах, а также в предупреждении осложнений, вызванных применением кортикостероидов.
Аденин-арабинозид-9-β-Д-арабинофураносиладенин (видарабин, Ара-А) используется при герпетическом кератите в виде 3% мази 5 раз в сутки, терапевтическая эффективность равна или несколько выше, а токсичность ниже, чем у ИДУ. Видарабин эффективен при ИДУ резистентных штаммах вируса простого герпеса.
Синтезированные в начале 70-х гг. препараты с противовирусной активностью теброфен, флореналь, риодоксол применяются преимущественно при поверхностных формах герпетического кератита в виде мазей и капель.
Наиболее существенный прогресс терапии герпетической инфекции в целом и в частности офтальмогерпеса наметился после появления в арсенале противовирусных средств ацикловира - высокоактивного препарата с уникальным механизмом избирательного действия на вирус простого герпеса. На протяжении последних десяти лет ацикловир рассматривается в качестве стандартного противогерпетического препарата. Существуют три лекарственные формы ацикловира: 3% мазь на парафиновой основе («Зовиракс», «Виролекс»); таблетки по 200 мг; лиофилизированная натриевая соль ацикловира для внутривенного введения во флаконах по 250 мг. Мазь обычно назначают 5 раз в день с интервалом в 4 часа. Обычная доза при пероральном применении - 5 таблеток в день в течение 5-10 дней. Ацикловиры 2-го поколения - валтрекс и фамцикловир отличаются высокой биодоступностью (70-80%) при приеме внутрь, что позволяет сократить кратность приема с 5 до 1-2 раз в сутки.
Препаратами нового направления лечения являются интерфероны (человеческий лейкоцитарный и рекомбинантный) и их индукторы. В офтальмологии применяют лейкоцитарный интерферон (α) активностью 200 Ед/мл и интерлок, одна ампула которого содержит 10 000 ME интерферона в 0,1 мл фосфатного буфера. Оба препарата разрешены к использованию только в виде инстилляций. Реаферон (рекомбинантный α2-интерферон) применяют местно в виде глазных капель и периокулярных инъекций при поверхностных и глубоких кератитах.
Полудан (высокомолекулярный индуктор интерфероногенеза) используется в виде инстилляций, периокулярных инъекций; возможно также введение его методом локального электрофореза и фонофореза, а также непосредственно в переднюю камеру глаза. Полудан стимулирует образование α-ИФН, в меньшей степени β- и γ-интерферонов. Широкий противовирусный спектр действия полудана (герпесвирусы, аденовирусы и др.) обусловлен также его иммуномодулирующей активностью. Помимо интерферонообразования, введение полудана приводит к значительному усилению активности естественных киллеров, уровень которых исходно снижен у больных офтальмогерпесом. При частом повторном введении препарата достигается уровень интерферонообразования в сыворотке крови до 110 Ед/мл. Появились сообщения о создании суппозиторий с полуданом для лечения больных с генитальным и офтальмогерпесом. Интерфероногенный эффект полудана усилен в свечах добавлением гиалуроновой кислоты и антиоксидантов.
В лечении больных древовидным кератитом полудан и ацикловир (3% мазь) обладают равными возможностями. Раннее назначение препарата в виде субконъюнктивальных инъекций в сочетании с инстилляциями (4 раза в день) приводит к излечению 60% больных с наиболее тяжелыми глубокими формами герпетического поражения роговицы. Среди других интерфероногенов наибольшее распространение получил липополисахарид бактериального происхождения - пирогенал. В литературе представлены данные о высокой эффективности парааминобензойной кислоты (ПАБК) - актипола у больных с различными формами офтальмогерпеса при периокулярном введении и инсталляциях.
Широко назначаемый в терапии герпетической инфекции в целом, не менее эффективный, чем полудан, низкомолекулярный индуктор интерфероногенеза циклоферон с успехом используется при офтальмогерпесе по следующей схеме: 250 мг один раз в сутки через день в течение 7 – 10 дней. Циклоферон нормализует уровни сывороточного интерферона в слезной жидкости и сыворотке крови.
Хорошо зарекомендовал себя в лечении вялотекущих форм офтальмогерпеса тималин - комплексный полипептид, выделенный из тимуса телят. Обладает интерфероногенными свойствами, повышает титр интерферона в слезной жидкости до 20-40 Ед/мл, введенный периокулярно.
На сегодняшний день общее число иммунокорректоров, применяемых в комплексной терапии офтальмогерпеса значительно возросло. На смену левамизолу пришел мощный тактивин в инъекциях, позже аффинолейкин в инъекциях и таблетированные амиксин и ликопид. Амиксин (низкомолекулярный индуктор интерфероногенеза) сокращает сроки лечения, ускоряет заживление роговицы, оказывает противовирусное действие. Амиксин назначается по следующей схеме: первые двое суток по 250 мг (2 таблетки), затем по 1 таблетке через день.
Одним из весьма перспективных направлений является методика локальной ауто-экспресс-цитокинотерапии (ЛАЭЦКТ), предложенная А. А. Каспаровым
В литературе до сих пор решается вопрос о значимости сквозной кератопластики в лечении рецидивирующих герпетического кератита. С одной стороны, кератопластика дает определенный противорецидивный эффект, обусловленный ликвидацией очага активного вирусного воспаления в роговице, но не гарантирует полностью больного от последующих рецидивов. С другой стороны, в послеоперационный период для профилактики отторжения трансплантата необходимо длительное применение иммунодепрессантов циклофосфамида и дексаметазона, которые могут спровоцировать развитие рецидива герпетического кератита.
Применение технологий Экстракорпоральной гемокоррекции
Значительно улучшить результаты лечения офтальмогерпеса, особенно в случаях резистентных к лечению, позволяет включение в программу лечения современных технологий экстракорпоральной гемокоррекции.
Использование такого метода, как криомодификация аутоплазмы позволяет избирательно удалить из организма патогенетически значимые факторы, способствующие прогрессированию заболевания.
Использование технологий экстракорпоральной иммунофармакотерапии дает возможность эффективно восстановить противовирусный иммунитет.
В целом, дополнение стандартного медикаментозного лечения офтальмогерпеса методами экстракорпоральной гемокоррекции, позволяет в короткие сроки добиться улучшения состояния пациента и достичь устойчивой ремиссии.
Профилактика герпетического поражения глаз
Важным аспектом ведения больных с офтальмогерпесом является предотвращение рецидивов. По данным разных авторов ни, один из существующих на сегодняшний день методов лечения острого периода офтальмогерпеса (медикаментозных и микрохирургических) не оказывает существенного влияния на частоту рецидивов. А. К. Шубладзе, Т. М. Маевской в 1966 была создана противогерпетическая вакцина на основе наиболее распространенных иммуногенных штаммов вируса простого герпеса, выделенных на территории нашей страны. Впервые для профилактики рецидивов офтальмогерпеса противогерпетическая вакцина была с успехом применена в 1972 году А. А. Каспаровым, Т. М. Маевской у больных с часто рецидивирующим офтальмогерпесом в «холодном периоде».
С целью повышения эффективности противогерпетической вакцинации возможно комбинированное применение противогерпетической вакцины с интерфероногенами (полуданом, циклофероном, пирогеналом, актиполом, амиксином). Полудан и актипол используются при этом в инстилляциях 4 – 7 дней 2 – 3 раза в день. Прием амиксина рекомендуется начинать одновременно с противогерпетической вакциной (по 1 таблетке 1 раз в неделю) и продолжать по окончании курса вакцинации в качестве монотерапии.