Аминогликозиды

• Механизм действия и фармакологические эффекты
• Фармакокинетика
• Место в терапии
• Переносимость и побочные эффекты
• Взаимодействия
• Способ применения и дозы

Группа аминогликозидов объединяет антибиотики олигосахаридной (или псевдоолигосахаридной) природы, родственные по химическому строению, антимикробному спектру, фармакокинетическим свойствам, характеру вызываемых ими побочных явлений. Общее название «аминогликозиды» обусловлено наличием в их молекуле аминосахаров, соединенных гликозидной связью. Аминогликозиды характеризуются широким спектром антибактериального действия.

Выделяют аминогликозиды I поколения — канамицин, мономицин, неомицин, стрептомицин;

гентамицин относится ко II поколению аминогликозидов. Внедрение в практику гентамицина связано с возникновением устойчивых штаммов микроорганизмов к аминогликозидам I поколения и высокой активностью этого препарата в отношении синегнойной па лочки.

III поколение аминогликозидов включает амикацин, нетилмицин, нетромицин, сизомицин, тобрамицин.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Аминогликозиды обладают широким спектром антибактериального действия, который несколько отличается у препаратов, относящихся к разным поколениям. Большинство аминогликозиднов эффективно в от ношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: стафилококков, включая St. aureus, St. epiredmidis и штаммы, резистентные к пенициллину; стрептококков, включая некоторые βгемолитические штаммы группы А, некоторые негемолитические штаммы и Streptococcus pneumonie; Pseudomonas aeruginosa; Escherichia coli; Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes; Proteus mirabillis; Morganella morganii; большинства видов Proteus vulgaris; Haemophilus influenze и H. aegyptius; Moraxella lacunata и Acinetobacter calcooaceticus (Herellea vaginacoia).

Стрептомицин и канамицин эффективны в отношении возбудителя туберкулеза. Аминогликозиды III поколения действуют на некоторые виды Neisseria.

По степени убывания антимикробного действия аминогликозиды располагаются в следующем порядке:

нетилмицин > амикацин > сизомицин > гентамицин > тобрамицин > неомицин > канамицин > мономицин.

Аминогликозиды связываются с 30S субъединицей рибосом, подавляя синтез белка и нарушая проницаемость цитоплазматической мембраны. Действуют на микроорганизмы как размножающиеся, так и находящиеся в стадии покоя. Резистентность к аминогликозидам развивается за счет продукции ферментов, инактивирующих аминогликозиды (E. coli, Pseudomonas, Staphyllococcus), и нарушения проницаемости бактериальных клеток (амикацин) из-за инактивации транспорта у анаэробов. Характерно развитие частичной перекрестной устойчивости микроорганизмов. Однако аминогликозиды III поколения эффективны в отношении штаммов, устойчивых к гентамицину, в то же время гентамицин действует на микроорганизмы, устойчивые к аминогликозидам I поколения. Лекарственная резистентность развивается медленно. 

Фармакокинетика

Аминогликозиды довольно хорошо проникают через гематоофтальмический барьер. При системном применении терапевтическая концентрация во влаге передней камеры и в стекловидном теле достигается медленно (в течение 1—2 ч). Аминогликозиды не метаболизируются, выделяются почками. При закапывании в конъюнктивальный мешок растворы аминогликозидов практически не всасываются в кровь и обнаруживаются в терапевтической концентрации в строме роговицы, во влаге передней камеры, стекловидном теле в течение 6 ч. Следует отметить, что, хотя стрептомицин практически не проникает через интактную роговицу, его роговичная пенетрация значительно усиливается при введении с помощью ионофореза.

Место в терапии

В офтальмологии аминогликозиды при меняют местно в виде инстилляций, субконъюнктивальных и интравитреальных инъекций. Растворы для местного применения готовятся ex tempore.

Показаны при лечении следующих инфекционных заболеваний глаз: блефарита, конъюнктивита, кератоконъюнктивита, бактериальных кератитов, акантамебного кератита (неомицин), дакриоцистита, увеита. Применяют также для профилактики послеоперационных и посттравматических инфекционных осложнений. Стрептомицин наиболее эффективен в случае туберкулезных поражений глаз.

Переносимость и побочные эффекты

1. Нефротоксичность (при длительном применении, нарушении функции почек) — головокружение, тошнота, рвота, нистагм, нарушение равновесия. Степень нефротоксичности: гентамицин > тобрамицин > амикацин = стрептомицин > нетилмицин. Нарушения функции почек, как правило, обратимы.
2. Вестибулярные нарушения — чаще при применении амикацина, стрептомицина и тобрамицина.
3. Нарушения слуха — чаще развиваются при применении амикацина, нетилмицина, тобрамицина.
4. Нарушение нейромышечной передачи при одновременном применении с миорелаксантами — парестезии, периферические нейропатии.
5. Токсическая ретинопатия при внутри глазном введении более 0,1—0,2 мг гентамицина — обширные ретинальные кровоизлияния и ишемия сетчатки.
6. Местные реакции — жжение.

Противопоказания

• Гиперчувствительность.
• Неврит слухового нерва.
• Тяжелые нарушения функции почек.
• Уремия.
• Миастения.
• Беременность.
• Лактация (грудное вскармливание).

Взаимодействия

1. Нежелательны сочетания со следующи ми ЛС: анестетиками; ванкомицином; колистином; нейромышечными блокаторами; нестероидными противовоспалитель ными средствами (НПВС); полимиксином В; фуросемидом; цефалоспоринами; хлорамфениколом; другими аминогликозидами; эритромицином; этакриновой кислотой.
2. Аминогликозиды не следует назначать вместе с другими аминогликозидами, ванкомицином из-за усиления нефро- и ототоксичности, нарушения минерального обмена и гемопоэза. Применение аминогликозидов совместно с колистином, полимиксином В, фуросемидом, цефалотином и цефлоридином может сопровождаться усилением общей токсичности.
3. Аминогликозиды способны ухудшать нейромышечную передачу, поэтому назначение их в комбинации с анестетиками, нейромышечными блокаторами не рекомендовано.
4. НПВС могут повысить плазменную концентрацию аминогликозидов у новорожденных.
5. Фармацевтическая не совместимость имеет место при комбинации аминогликозидов и эритромицина или хлорамфеникола.

Выгодны сочетания со следующими ЛС: сульфаниламидами; фторхинолоном; фузидовой кислотой.

Способ применения и дозы

Амикацин

Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 25 мг/0,5 мл (растворяют 250 мг амикацина в 5 мл физиологического раствора), вводят 0,5 мл полученного раствора. Интравитреально вводится раствор, содержащий 0,4 мг/0,1 мл (растворяют 250 мг амикацина в 10 мл физиологического раствора, далее берут 1 мл полученного раствора и добавляют к нему физиологический раствор до 5 мл), вводят 0,4 мл полученного раствора. Введение можно повторять с интервалом в 3 дня.

Гентамицин

Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 20 мг/0,5 мл. Интравитреально вводится раствор, содержащий 0,1—0,2 мг/0,1 мл (1 мл раствора, содержащего 40 мг активного вещества, растворяют в 10 мл физиологического раствора, далее берут 1 мл полученного раствора и добавляют к нему физиологический раствор до 2—4 мл), вводят 0,5 мл полученного раствора. Введение можно повторять с интервалом в 3 дня.

Неомицин

В конъюнктивальный мешок закапывают инстилляционный раствор, содержащий 33 мг/мл (растворяют 500 мг в 15 мл физиологического раствора). Полученный раствор можно использовать в течение 3 дней.

Нетилмицин

Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 25 мг/1 мл. Вводят 0,5 мл раствора.

Тобрамицин

Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 20 мг/0,5 мл. Интравитреально вводится раствор, содержащий 0,5 мг/0,1 мл (1 мл раствора, содержащего 40 мг тобрамицина, растворяют в 10 мл физиологического раствора), вводят 0,5 мл полученного раствора. Введение можно повторять с интервалом в 3 дня. 

Тобрекс (тобрамицин) — глазные капли, содержащие антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Высокоактивен в отношении Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Pseudomonas Aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis и P. vulgaris, Haemophilus infulenzae и H. aegyptius, Moraxella Iacunata и Neisseria gonorrhoeae. Тобрекс (тобрамицин) используется для лечения различных инфекционных за болеваний глаза и его придатков: блефарита, конъюнктивита, кератоконъюнктивита, блефароконъюнктивита, кератита, иридоциклита, а также для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений в офтальмологии. Необходимо отметить, что Тобрекс (тобрамицин) не подавляет регенерацию эпителия роговицы. У 95% пациентов с диагнозом конъюнктивит или блефарит выздоровление наблюдается на 3—5й день лечения (Gwon A., 1992). Тобрекс (тобрамицин) редко вызывает побочные эффекты и при местном использовании практически не оказывает системного действия.