Семейная экссудативная витреоретинопатия

Код МКБ10 H35

Семейная экссудативная витреоретинопатия   Семейная экссудативная витреоретинопатия (болезнь Крисвика-Скепенса) - генетически гетерогенное двустороннее заболевание, с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся нарушениями васкуляризации сетчатки, фиброзными изменениями в стекловидном теле и частым развитием отслойки сетчатки.

История заболевания

Заболевание впервые описано в 1969 г. V. Criswick и С. Schepens, которые наблюдали своеобразные витреоретинальные изменения у 6 детей из двух семей. Все дети родились в срок с нормальной массой тела, их анамнез не содержал сведений о перинатальной асфиксии или оксигенотерапии в неонатальном периоде. Основными симптомами заболевания были задняя отслойка стекловидного тела, витреальиые преретинальные мембраны, располагавшиеся в заднем полюсе и на периферии, наличие твердого интра- и субретинального экссудата, а также витреоретинальные тракции во всех квадрантах, вызывавшие гетеротопию макулы.

В 1971 г. J. Gow и G.L. Oliver сообщили о 22 больных из трех поколений одной семьи. Проанализировав семейный анамнез, авторы обнаружили сведения о нескольких членах этой родословной со схожей патологией глаз еще в трех предшествовавших поколениях и предположили, что заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Впоследствии J. Li и соавт. (1992) предположили, что ген, связанный с доминантной экссудативной витреопатией (ЭВРП), расположен на длинном плече 11 хромасомы. В некоторых сообщениях указывалось на сцепленный с полом тип наследования ЭВРП, что вызвало ряд недоразумений при дифференциальной диагностике не только с Х-хромосомным ретиношизисом, но и с болезнью Норри, которая также дуется по сцепленному с полом типу. Показано, что сцепленная с полом ЭВРП связана с мутацией гена болезни Норри, так как этот ген локализован на той же хромосоме. Тем не менее клинически это разные заболевания, что открывает новый этап в разработке диагностических критериев.

Генетические исследования

Семейная экссудативная витреоретинопатия, FEVRПатогенез заболевания изучен недостаточно. Предполагают, что генетический дефект, лежащий в его основе, препятствует нормальной индукции васкулогенеза или нарушает дифферениировку фоторецепторов, влияя таким образом на последующие процессы формирования сосудов.

Заболевание обычно передается по аутосомно-доминантному типу. Известно, что ген EVR1, ответственный за передачу аутосомно-доминантной формы семейной экссудативной витреоретинопатии, локализуется на длинном плече 11-й хромосомы в интервале ql3-23, непосредственно примыкая к маркерному гену D1JS873.

Предположение о том, что генетический дефект в области длинного плеча 11-й хромосомы приводит к нарушениям васкуляризации периферических отделов сетчатки, получило еще одно подтверждение в исследовании Н. Uto и соавт. (1994), сообщивших о младенце с 11q-синдромом, у которого были выявлены двусторонние изменения ретинальных сосудов, клинически напоминающие симптоматику при семейной экссудативной витреоретинопатии.

М.А. Samashmus и соавт. (2000) обследовали 16 пациентов с аутосомно-доминантной семейной экссудативной витреоретинопатией из 4 поколений большой семьи. Несмотря на характерные фенотипические проявления, данная форма заболевания генетически отличалась от ранее известных и не была связана с геном EVR1 в локусе 11q13.

B.S. Shastry и соавт. (1994) описали родословную с аутосомно-рецессивным типом наследования семейной экссудативной витреоретинопатии, у членов которой при анализе ДНК не было обнаружено изменений в локусах 11q13 и Хр11.3.

G. de Crecchio и соавт. (1998) сообщили об аутосомно-рецессивном тине наследования экссудативной витреоретинопатии у пациентов из двух итальянских семей.

Имеются сведения о существовании родословных с Х-сцепленным типом наследования семейной экссудативной витреоретинопатии. Установлено, что у больных семейной экссудативной витреоретинопатией с Х-сцепленным типом наследования генетический дефект локализуется на Х-хромосоме в областях Xq21.3 или Хр11.4 - р11.З. У пациентов с семейной экссудативной витреоретинопатией из родословных с Х-сцепленным типом наследования были выявлены мутации в гене, ответственном за развитие болезни Норри. На основании этих фактов было высказано предположение, что семейная экссудативная витреоретинопатия и болезнь Норри являются аллельными заболеваниями. Описаны также спорадические случаи экссудативной витреоретинопатии.

Ген, ответственный за передачу некоторых витреоретинальных заболеваний, в частности семейной и спорадической экссудативной витреоретинопатии, а также болезни Норри, картирован на проксимальном коротком плече Х-хромосомы. Он кодирует сравнительно небольшой белок, состоящий из 133 аминокислот. Детально функции этого белки пока не изучены, хотя изпсстни гомологичные полипептиды, принимающие участие в процессах клеточной интеграции и дифференцировки. С целью исследования патологических процессов, связанных с этим геном, была создана экспериментальная модель на мышах. Обнаружено, что ген экспрессируется у мышей в слое нервных волокон сетчатки, мозжечке и ольфакторном эпителии. У мутантных мышей появляются помутнения в стекловидном теле, нарушается формирование ганглиозных клеток сетчатки, в некоторых случаях развивается дегенерация фоторецепторов. При регистрации ЭРГ у них отмечается значительное снижение амплитуды b-волны.

Х-сцепленныс формы семейной экссудативной витреоретинопатии характеризуются более тяжелым течением, чем варианты с аутосомно-доминантной передачей. В свою очередь G. de Grecchio и соавт. (1998) отметили, что семейная экссудативная витреоретинопатия, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу отличается от аутосомно-доминантной формы заболевания ранней манифестацией и более грубыми фенотипическими проявлениями.

Гистологические исследования

При исследовании глаз с тотальной отслойкой сетчатки обнаружено, что ее внутренняя поверхность в височной половине кзади от зубчатой линии покрыта фиброваскулярной соединительной тканью, закручивающей сетчатку в плотные складки.

L.C. Glazer и соавт. (1995) исследовали эпиретинальные мембраны, удаленные у двух пациентов с семейной экссудативной витреоретинопатией, используя световую и электронную микроскопию. Обе мембраны содержали множественные астроциты. Признаков фенестрации эндотелия сосудов авторы не обнаружили, что не согласуется с офтальмоскопическими и ангиографическими проявлениями заболевания.

В других исследованиях отмечают адгезию сетчатки и проминирующих преретинальных или витреальных мембран с образованием ретинальных складок, наличие интра- и субретинального экссудата, некроз и острое воспаление в периферических отделах сетчатки.

Клиника ЭВРП

Витреальная пролиферация и витреальная тракция при ЭВРП могут привести к суб- и интраретинальной экссудации, смещению (тракционному) ретинальных со­судов и локальной тракционной отслойке сетчатки. R. Machemer (1988) предположил, что формированию мембран при семейной ЭВРП предшест­вуют патологическая проницаемость сосудов и образование выпота.       

При семейной экссудативной витреоретинопатии всегда поражаются оба глаза, но изменения, как правило, асимметричны и могут развиваться со значительной разницей во времени. В легких случаях заболевание протекает бессимптомно, и только тщательное офтальмоскопическое исследование с применением флюоресцентной ангиографии позволяет обнаружить аваскулярные зоны на крайней периферии сетчатки. В тяжелых случаях наиболее постоянные симптомы семейной экссудативной витреоретинопатии - задняя отслойка стекловидного тела, витреоретинальные фиброваскулярные и экссудативные изменения. У пациентов с легкими формами заболевания изменения в стекловидном теле отсутствуют. СЕ. van Nouhuys (У991) при обследовании 90 больных из 16 семей не обнаружил витреальных нарушений у 44 %из них.

J. GOW и G.L. Oliver (1971) выделяют3стадии в течении семейной экссудативной витреоретинопатии.

  • Стадия I характеризуется асимптоматическим течением - при обследовании у больных выявляют периферические аваскулярные зоны, более выраженные в височной половине сетчатки и в некоторых случаях захватывающие всю (до 360°) периферическую сетчатку. При семейной экссудативной витреоретинопатии периферические аваскулярные зоны в большинстве случаев длительное время не претерпевают каких-либо изменений в отличие от ретинопатии недоношенных, при которой, как правило, отмечают регрессию заболевания, проявляющуюся постепенной васкуляризацией неперфузируемых ранее областей сетчатки.
    Вдоль границы аваскулярной зоны выявляют непролиферативные изменения: сосуды, идущие от диска, по мере их ветвления приобретают необычно прямой ход и следуют почти параллельно, увеличивается ветвление сосудов на границе с аваскулярной зоной, определяются расширенные и склерозированные сосуды, периваскулярные муфты, точечные очажки твердого экссудата, локализующиеся центральное неперфузируемых зон. Происходят незначительные изменения в макуле - сглаженность или исчезновение фовеолярного и макулярного световых рефлексов.

    При обычной офтальмоскопии обнаружить аваскулярные зоны достаточно сложно. Для их выявления лучше применять непрямую офтальмоскопию с использованием налобного офтальмоскопа с зеленым светофильтром.

  • Стадия ІІ характеризуется пролиферативными и экссудативными изменениями. При офтальмоскопии выявляют кистовидный макулярный отек, дилатацию и извитость периферических сосудов, интра- и субретинальную экссудацию вдоль границы очагов пролиферации, неоваскуляризацию сетчатки на границе аваскулярной и перфузируемой областей, конусообразную экстраретинальную фиброваскулярную пролиферацию и отслойку сетчатки. Вокруг зон неоваскуляризации и пролиферации нередко определяются участки гиперпигментации, связанные с вторичными изменениями пигментного эпителия сетчатки.

    Интра- и субретинальная экссудация развивается у 9-22 % бальных, конусообразная экстраретинальная фиброваскулярная пролиферация - у 17-20 %. Нерегматогенная отслойка сетчатки, обычно локализующаяся между экватором и зубчатой линией, происходит во II стадии болезни у 15-17% пациентов.

    Периферическая неоваскуляризация была обнаружена СЕ. van Nouhuys (1991) в 18 из 170 обследованных глаз, причем у половины пациентов она сочеталась с зонами фиброваскулярной пролиферации, располагавшимися центральнее неперфузируемых областей в нижненаружном квадранте и обусловленными ими тракционными деформацией диска зрительного нерва и височной гетеротопией макулы.

    Деформированный диск зрительного нерва обычно слегка проминирует. Тракпионная гетеротопия сетчатки в височную сторону различной степени выраженности наблюдается в 18-49 % глаз. У 8-39 % больных формируется серповидная складка сетчатки, идущая от диска зрительного нерва через задний полюс к периферии в нижненаружном квадранте. У некоторых пациентов с деформированной и смещенной макулой отмечаются миопия и псевдоэкзотропия.

  • Стадия III характеризуется развитием широкого спектра осложнений, таких как тракционная или регматогенная тотальная отслойка сетчатки, массивная интра- и субретинальная экссудация, лентовидная дистрофия роговицы, вторичная глаукома, осложненная катаракта. Иногда у пациентов с семейной экссудативной витреоретинопатией и отслойкой сетчатки развивается гемофтальм.
    Тотальную отслойку сетчатки, обусловленную витреоретинальными тракциями и/или разрывами сетчатки, выявляют у 12-26% пациентов. Разрывы обычно формируются около неперфузируемых зон в височной половине сетчатки. Тракционная отслойка сетчатки развивается у 6-10% больных, в основном в возрасте 10 лет. Регматогенная отслойка сетчатки возникает чаще - приблизительно у 25% больных и проявляется, как правило, в возрасте от 20 до 30 лет. Экссудативная отслойка сетчатки развивается довольно редко. 

Диагностика

Семейная экссудативная витреоретинопатия и гипоплазия диска зрительного нерваЗрительные функции. Острота зрения варьирует в широких пределах - от полной слепоты до 1,0. У пациентов с I стадией заболевания острота зрения обычно нормальная. Снижение остроты зрения во II стадии заболевания происходит вследствие тракционной гетеротопии перипапиллярной сетчатки и макулы в височную сторону.

При визометрии у 26 детей с семейной экссудативной витреоретинопатией S.D. Pendergast и М.Т. Trese (1998) отметили остроту зрения 0,03-0,5 в 12,5 % глаз, реакцию фиксации и слежения или счет пальцев - в 7,5 %, различали движение руки у лица - 10 %, светоощущеиие или различимый ЗВП в ответ па вспышку - в 70 %.

Флюоресцентная ангиография. Исследование позволяет выявить ранние нарушения в виде аваскулярных или неперфузируемых зон, аномально вытянутых и избыточно ветвящихся сосудов, артериовенозных шунтов и телеангиэктазий даже при бессимптомном течении семейной экссудативной витреоретинопатии.

В I-II стадиях болезни отмечают просачивание флюоресцеина через стенки расширенных ретинальных сосудов и артериовенозных шунтов, накопление и повышенную проницаемость контрастного вещества в областях фиброваскулярной пролиферации и неоваскуляризации. Вдоль границы раздела васкулярной и неперфузируемой сетчатки эти изменения приобретают конфигурацию, образно называемую кораллом.

Электрофизиологические исследования. ЭРГ у пациентов с I стадией заболевания нормальная или субнормальная. Во II и III стадиях болезни ЭРГ значительно снижена или отсутствует.

Дифференциальная диагностика

Семейная экссудативная витреоретинопатия может манифестировать в неонатальном периоде, при этом поражения обоих глаз возникают со значительной разницей во времени, различаясь по тяжести и характеру течения. У новорожденных с односторонним фиброзом стекловидного тела необходимо тщательное исследование парного глаза в динамике для исключения спорадических случаев экссудативной витреоретинопатии.

Семейную экссудативную витреоретинопатию необходимо дифференцировать от

  • первичного персистирующего гиперпластического стекловидного тела - редко наблюдаемая спорадическая врожденная аномалия, обусловленная персистенцией и вторичным фиброзом примитивной гиалоидной сосудистой системы. У пациентов с ППГСТ фиброваскулярный тяж отходит от диска зрительного нерва и прикрепляется к задней капсуле хрусталика, приводя к ее помутнению в месте контакта. Нередко у больных с ППГСТ уменьшен диаметр роговицы. В подавляющем большинстве случаев аномалия односторонняя. Как правило, при отсутствии осложнений, например тракционной отслойки сетчатки, ЭРГ у пациентов с ППГСТ нормальная. Сочетания с системной патологией у пациентов с ППГСТ не обнаружено.

  • с рубцовой фазой ретинопатии недоношенных в III-IV стадии,у детей часто выявляют гетеротопию макулы, обусловленную образованием серповидной складки сетчатки, идущей от диска зрительного нерва в нижненаружном квадранте, грубую деформацию диска зрительного нерва, множественные хориоретинальные атрофические очаги, тракционную отслойку сетчатки. ЭРГ у пациентов с ретинопатией недоношенных III-IV стадии обычно отсутствует. Существенное значение для дифференциальной диагностики в этом случае имеют данные анамнеза.

  • болезни Вагнера, -аутосомное заболевание, острота зрения у пациентов долго сохраняется нормальной, отмечается концентрическое сужение поля зрения. Характерна высокая миопия. Макула обычно остается интактной, на периферии определяется ретиношизис. В стекловидном теле выявляют белые васкулнризированные мембраны, локализующиеся преимущественно в экваториальной зоне. После 10 лет развивается катаракта.

  • болезни Гольдмана-Фавре - редко наблюдаемое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. В отличие от семейной экссудативной витреоретинопатии, которая может манифестировать уже в первые дни жизни, у пациентов с болезнью Гольдмана-Фавре жалобы на плохое зрение в сумерках появляются обычно в возрасте 5-7 лет, после чего постепенно снижается острота зрения и возникают нарушения в поле зрения. По мере прогрессирования заболевания выявляют фибриллярную дегенерацию и лентоподобные мембраны в стекловидном теле, периферический ретиношизис, кистевидную макулопатию и отложения пигмента в виде костных телец или полиморфных глыбок темно-коричневого цвета, сужение сосудов в области «клинически нормальной сетчатки» и полную их облитерацию в области ретиношизиса. В возрасте 20-30 лет у большинства больных формируется задняя чашеобразная катаракта. При флюоресцентной ангиографии на периферии определяют обширные неперфузируемые зоны. ЭРГ значительно снижена или отсутствует.

  • Х-сцепленного ювенильного ретиношизиса, у детей раннего возраста с буллезным Х-сцепленным врожденным ретиношизисом может накапливаться интра- и субретинальный твердый экссудат, развиваются периферические полиморфные сосудистые изменения в виде периваскулярных муфт, неоваскуляризации, микроаневризм и облитерированных сосудов. Иногда течение заболевания осложняется гемофтальмом, формированием преретинальных фиброглиальных масс, развитием экссудативной отслойки сетчатки. При эхографии в таких случаях выявляют отслойку сетчатки с плотным субретинальным содержимым, что также может вводить офтальмологов в заблуждение. Описаны казуистические случаи развития неоваскулярной глаукомы у детей раннего возраста с Х-сцепленным ювенильным ретиношизисом и тотальной отслойкой сетчатки.

    Преодолеть возникающие в ряде случаев диагностические трудности помогают данные семейного анамнеза и результаты офтальмоскопии: наличие кистозной макулопатии, отсутствие гетеротопии макулы и серповидной складки сетчатки у большинства пациентов с врожденным ретиношизисом. Важное значение имеют также результаты флюоресцентной ангиографии (наличие неперфузируемых зон, сосудистые нарушения в виде морского веера на границе аваскулярной и васкулярной областей сетчатки у больных с семейной экссудативной витреоретинопатией)

  • болезни Коатса,  - одностороннее спорадическое заболевание, характеризующееся наличием полиморфных сосудистых аномалий (микро- и макроаневризм, телеангиэктазий, артериовенозных шунтов) и массивной интра- и субретинальной экссудацией, приводящей к развитию экссудативной отслойки сетчатки. Изменений в стекловидном теле не бывает, за исключением вторичной воспалительной реакции и задней гиалоидной отслойки, наблюдаемой у пациентов в развитой и далеко зашедшей стадиях болезни.

  • синдрома Блоха-Сульцбергера (синдром недержания пигмента), - заболевание обычно летально для лиц мужского пола, поэтому девочки составляют 97 % живущих с данной патологией. Изменения глаз отмечают у 35-77 % больных. При офтальмоскопии могут выявляться аваскулярные зоны (лучше визуализируются при ФАГ) с неоваскуляризацией или без нее, складки сетчатки, распространяющиеся от диска зрительного нерва в наружной половине, гипер- или гипопигментация, височная гетеротопия диска и макулы, атрофия зрительного нерва. Отслойку сетчатки и ретролентальную пролиферацию отмечают у 23 % больных. У 17 % пациентов развиваются незначительные помутнения роговицы.

    Дифференциальный диагноз основывается на результатах дерматологического, стоматологического и неврологического обследования. В отличие от семейной экссудативной витреоретинопатии синдром Блоха-Сульцбергера - мультисистемное заболевание, так как приблизительно у 80 % пациентов отмечаются экстраокулярные нарушения: пигментные изменения кожи (в старшем возрасте они могут быть уже не так заметны), алопеция, патология зубов, неврологическая симптоматика. Заболевание развивается в первые дни или месяцы после рождения. Для острой фазы при поражениях кожи характерно появление на туловище и конечностях эритематозно-везикулезной сыпи, Во II стадии наблюдаются папулезные высыпания, гиперкератические образования. Через несколько месяцев эти высыпания регрессируют. Параллельно появляются пигментные пятна темно-коричневого цвета, имеющие причудливые очертания, Они могут существовать многие годы, постепенно исчезая ко 2-3-му десятилетию жизни. В грудном возрасте у пациентов отмечают лейкоцитоз и эозинофилию (до 50 %).

  • болезни Норри, - двусторонняя отслойка сетчатки или ретролентальные массы, как правило, выявляются у детей с болезнью Норри уже при рождении. Кроме того, характерны системные отклонения: тугоухость и задержка психического развития, которая при соответствующей психологической реабилитации может отсутствовать, Иногда диагноз можно установить только на основании гистологических исследований - для болезни Норри характерны признаки дисплазии сетчатки.

  • серповидная (фальциформная) отслойка сетчатки - заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Складки сетчатки распространяются от ДЗН обычно в наружной половине глазного дна.

  • ретинобластомы, трудности в диагностике возникают только у больных с тотальной или субтотальной отслойкой сетчатки в терминальной стадии заболевания. В таких случаях наиболее весомым аргументом, свидетельствующим о наличии ретинобластомы, является обнаружение эффекта «плюс ткани» и/или кальцификатов при КТ или эхографии.

  • болезни Илза, - идиопатическая окклюзионная васкулопатия, характеризующаяся формированием обширных неперфузируемых зон в периферических отделах сетчатки, экстраретинальной неоваскуляризацией (у 84 %), рецидивирующими гемофтальмами (у 54 %) и витреоретинальной пролиферацией.

  • периферического увеита. Токсокарозный увеит проявляется выраженной воспалительной реакцией в стекловидном теле и наличием бело-серых масс в заднем полюсе или на периферии сетчатки. В дальнейшем формируются грубые витреоретинальные тяжи и мембраны. Как в острой стадии заболевания, так и в период ремиссии возможно развитие отслойки сетчатки. В отличие от семейной экссудативной витреоретинопатии при токсокарозном увейте поражается, как правило, один глаз, а витреальные и экссудативные изменения менее выражены. Кроме того, у 60-80 % больных с токсокарозом в острой фазе заболевания отмечают различные соматические расстройства: лихорадку, уртикарные высыпания на коже, кашель и хрипы в легких, гепатоспленомегалию, судороги, эозинофилию крови.
    Позднее при рентгенологическом исследовании органов рудном клетки в легких выявляют рассеянные инфильтратнвиые теки. У 45 % пациентов с токсокарозом глаз при иммунологических исследованиях (ферментоподобная иммуносорбентная проба с использованием яиц паразита в качестве антигена) титр антител превышает 1:32. Косвенным подтверждением диагноза у ребенка, у которого заподозрен токсокарозный увеит, является выраженный терапевтический эффект при назначении кортикостероидов и диэтилкарбамазина.

Прогноз и лечение

Важными аспектами терапии являются ранняя идентификация начальных изменений сетчатки у детей с семейной экссудативной витреоретинопатией в пораженных семьях, лечение амблиопии при асимметричном поражении. Детей в возрасте до 7 лет с I или начальными признаками II стадии семейной экссудативной витреоретинопатии необходимо ежемесячно обследовать в связи с опасностью быстрого бессимптомного прогрессирования заболевания. В более старшем возрасте пациенты могут отметить признаки прогрессирования витреоретинальных изменений на основании появления метаморфопсий, снижения остроты зрения или изменений в поле зрения, поэтому интервалы между их визитами к офтальмологу могут составлять 4-6 мес. Пациенты в течение всей жизни могут ожидать развития осложнений. W.E. Benson (1995), анализируя результаты длительного наблюдения 37 больных с семейной экссудативной витреоретинопатией, сообщил о развитии отслойки сетчатки у 5 из них через 6-17 лет после клинической стабилизации заболевания.

В случае прогрессирования болезни, а также при фиброваскулярной пролиферации и/или неоваскуляризации показаны криотерапия или лазерная коагуляция аваскулярных зон, новообразованных сосудов и областей пролиферации. К сожалению, криотерапия и/или лазерная коагуляция сетчатки не во всех случаях позволяют достичь стабилизации заболевания, а иногда инициируют формирование разрывов сетчатки и развитие отслойки. Учитывая возможность самопроизвольной регрессии, а также высокий риск развития осложнений, обусловленных проведением криотерапии и/или лазерной коагуляции сетчатки, при наличии у пациентов небольших веточек неоваскуляризации можно ограничиться наблюдением и проведением медикаментозного лечения, направленного на улучшение микроциркуляции и метаболизма сетчатки.

Отслойка сетчатки у большинства пациентов развивается до 10-летнего возраста. В этих случаях показана витрэктомия в сочетании с экстрасклеральным пломбированием и иссечением эпиретинальных мембран.

Из-за выраженной витреоретинальной адгезии при иссечении эпиретинальных мембран часто возникают ятрогенные разрывы сетчатки. Хирургическое лечение отслойки сетчатки у пациентов с семейной экссудативной витреоретинопатией позволяет достичь не только прилегания сетчатки, но и сохранить предметную остроту зрения у 35-67 % из них даже при тракционной отслойке макулы.

Необходимо генетическое консультирование членов пораженных семей с бессимптомным течением семейной экссудативной витреоретинопатии, так как у их детей заболевание может протекать в более тяжелой форме.