Ангиоматоз Гиппеля-Линдау (VHL-синдром)

Анлиоматоз Гиппеля-ЛиндауПриоритет изучения данной болезни принадлежит шведскому патологу A. Lindau , обнаружившему в 1926 г., что ангиоматозные узлы в мозжечке - проявление общего процесса, для которого характерно наличие множественных туморозных образований в сетчатке (они были описаны немецким офтальмологом Е. von Hippel в 1904 г.) и других органах. Изолированное поражение сетчатки известно под названием ангиоматоза Гиппеля, при наличии внеглазных проявлений речь идет о болезни Гиппеля-Линдау.  

Известно более 25 проявлений болезни Гиппеля-Линдау, самое частое из которых - ретинальный ангиоматоз (45-78% случаев). Церебеллярная гемангиобластома наблюдается у 1/3 пациентов, а по данным A.M. Spence  - у 70% больных, у 25% пациентов констатируются ренальные поражения, у 24% - вовлечение поджелудочной железы.

Ретинальный ангиоматоз может проявляться в любом возрасте (с раннего детства до 60 лет) , но чаще в возрасте 25 лет.

До недавнего времени научные представления об этиопатогенезе болезни Гиппеля-Линдау были весьма ограничены. Большинство авторов придают ведущее значение генетическим факторам. В 1993 г. был клонирован ген болезни Гиппеля-Линдау (VHL ген), локализованный в 3р25-3р26 на коротком плече третьей хромосомы. VHL ген кодирует белок, состоящий из 284 аминокислот. VHL гены могут изменять экспрессию протоонкогенов и рост супрессорных генов во время эмбриогенеза. Полагают, что мутация на хромосоме 3, включая VHL опухолесупрессорный ген, ответственна за патогенез семейных и спорадических гемангиобластом мозжечка, светлоклеточных ренальных карцином. Мутационный анализ VHL гена может дать возможность специфической диагностики болезни и успешно применяется для идентификации асимптоматически протекающих случаев.

Возникающая при болезни Гиппеля-Линдау мутация носит полигенный характер, и морфологические изменения отличаются значительным полиморфизмом. Получены данные об определенной роли изменений обмена веществ в патогенезе факоматозов, к которым относятся болезнь Гиппеля-Линдау, синдром Стюрдж-Вебера-Краббе, атаксия-телеангиэктазия и другие более редкие формы.

Цереброретинальный ангиоматоз рассматривается в литературе с позиций аутосомно-доминантного типа наследования (более 20% случаев), для которого характерно относительно мягкое течение по сравнению с аналогичными рецессивными формами. Чаще встречаются неполные формы болезни.

  • Тип 1: ангиомы (сосудистые опухоли) сетчатки, гемангиобластомы ЦНС и новообразования почек (ПКР). Низка вероятность возникновения феохромоцитомы, но развиваются другие симптомы.
  • Тип 2A: ангиомы сетчатки, гемангиобластомы ЦНС, феохромоцитома.
  • Тип 2B: гемангиобластомы ЦНС, ангиомы сетчатки, феохромоцитома, ПКР, доброкачественные и злокачественные опухоли поджелудочной железы, а также кисты.
  • Тип 2C: только феохромоцитома.

Патогенез на глазном дне

Гемангиома при ангиоматозе Гиппеля-ЛиндауГемангиомы (они же гемангиобластомы) сетчатки представляют собой аггломерации анастомозирующих между собой капилляров с фенестрированным эндотелием, клеток глии и опорных элементов. Поражение обоих глаз отмечается в 30-50% случаев.

Ангиомы сетчатки традиционно считаются гамартомными по своей природе, однако авторы наблюдали очевидный источник de novo ретинальной ангиомы. Большинство исследователей  полагают, что ангиомы сетчатки существуют с рождения в виде гнездных скоплений ангиобластических и астроглиальных клеток. Однако пока рост ангиом незначителен, они могут клинически не проявляться.

При морфологическом исследовании установлено, что ангиома начинается с небольшой пролиферации эндотелиальных клеток между артериолами и венулами в ретинальной капиллярной сети. При увеличении в ангиоме развиваются артерио-венозные коммуникации, являющиеся причиной роста специфических питающих капилляров, дренирующих венул. Шунтирующий механизм ангиомы и вследствие этого нарушение циркуляции приводят к дилатации, извитости и склерозированию крупных питающих сосудов. При большом шунтировании возникает циркулярный стаз в капиллярной сети, развивается ишемия, в ответ на которую образуются микроаневризмы, интраретинальный отек, кистозная дегенерация, геморрагии и серозная отслойка сетчатки.

Ангиоматоз сетчатки имеет тенденцию к прогрессированию и образованию в далеко зашедшей стадии таких осложнений, как вторичная отслойка сетчатки, глаукома, увеит, гемофтальм, катаракта.

Начальные стадии болезни характеризуются депигментацией глазного дна, расширением и извитостью сосудов сетчатки, уравниванием калибра вен и артерий . Надавливание на глаз вызывает одновременную пульсацию артерии и вены.

В последующем сосуды значительно (в 5-10 раз) расширяются и змеевидно извиваются, образуя аневризмы и шаровидные клубочки (ангиомы), патогномоничные для болезни Гиппеля-Линдау.

Диагноз становится несомненным при обнаружении ангиоматозного узла в виде красновато-оранжевой опухоли варьирующих размеров с хорошо дифференцируемыми резко расширенными и извитыми афферентными и эфферентными сосудами, вдоль которых офтальмоскопируются очаги фиброза и кровоизлияния. Асимметрия сосудов, отходящих от диска, нередко является первым признаком, свидетельствующим о наличии ангиомы в каком-то квадранте. Ангиома чаще всего локализуется в верхне-височном квадранте глазного дна, но имеются описания локализации опухоли в юкстапапиллярной сетчатке, на диске зрительного нерва, в макуле. Ангиомы могут быть множественными в одном глазу (у 1/3 пациентов) и билатеральными (в 50% случаев).

Данные литературы свидетельствуют, что ангиома диска, диагностика которой сложна, - чаще односторонний процесс. Она может возникать первично или вторично, при периферической локализации ангиомы. Вначале ангиома диска проявляется небольшой группой расширенных капилляров на поверхности диска, которая, постепенно увеличиваясь, в виде красного узелка распространяется на всю площадь диска, иногда на перипапиллярную зону сетчатки. Плоскую ангиому диска в начале ее развития следует дифференцировать со злокачественным новообразованием, особенно при наличии фиброглиальной ткани, проходящей через поверхность ангиомы, и извитых сосудов, распространяющихся в стекловидное тело. Ангиомы диска не имеют питающих сосудов.

При вовлечении в процесс макулярной области появляется кистозный отек, экссудация в виде "фигуры звезды". При юкстапапиллярной ангиоме изменения макулы развиваются раньше, чем при периферической локализации.

J. Siegelman различает следующие стадии ангиоматоза сетчатки:

  • Стадия I: красное пятно, нет активных сосудов, нет экстравазального выхода флюоресцеина и нет питаю­щих сосудов.
  • Стадия II: слегка проминирующий красный узел, активные сосуды, выход флюоресцеина, минимальные питающие сосуды.
  • Стадия III: проминирующий сферический узел, экссудат на ангиоме и в макуле, геморрагии, профузная флюоресценция, выраженные питающие сосуды, микроаневризмы в окружающей сетчатке.
  • Стадия IV: ангиома с экссудативной отслойкой сетчатки.
  • Стадия V: (терминальная): тотальная экссудативная отслойка, катаракта, фтизис глазного яблока.

Неврологическая симптоматика

Начало неврологических расстройств чаще наблюдается в возрасте от 20 до 40 лет и зависит от локализации процесса. Церебеллярные кисты - самый частый источник начальных симптомов болезни, вызы­вающий признаки повышенного внутричерепного дав­ления, головокружение, головную боль.

При расположении патологического очага субтенториально ранними симптомами являются общемозговые (периодическая головная боль разлитого характера, сопровождающаяся тошнотой, рвотой; головокружение; шум в голове), затем появляются очаговые. К начальным симптомам относятся также эпилептические припадки, фокальные и генерализованные.

При локализации процесса супратенториально отмечаются локальные, длительные головные боли, зрительные и слуховые галлюцинации, фокальные эпиприпадки. Течению этой формы болезни Гиппеля-Линдау свойственны обострения (расстройства кровообращения в опухолевой ткани, проявляющиеся усилением обще­мозговых и очаговых симптомов) с последующими ремиссиями. По мере прогрессирования процесса симптомы мозжечкового поражения (статическая и локомоторная атаксия; дисметрия на стороне поражения; интенционный тремор, адиадохокинез, асинергия, миодистония) усиливаются, присоединяются дислокационные расстройства стволового характера .

Ангиоретикуломы спинного мозга могут вызывать корешковые боли, выпадение сухожильных рефлексов и расстройства глубокой чувствительности (результат задней локализации опухоли в позвоночном канале). Иногда наступает картина поперечного спинального поражения. У 80% пациентов имеет место синдром сирингомиелии. В цереброспинальной жидкости обнаруживают белково-клеточную диссоциацию; повышение давления до 220-330 мм вод. ст.

У детей кисты и сосудистые опухоли чаще возникают по средней линии и в задней черепной ямке, преимущественно в мозжечке. Особенность течения болезни Гиппеля-Линдау в детском возрасте - появление симптомов поражения нервной системы на фоне имеющихся офтальмологических изменений. Субарахноидальное кровоизлияние может быть при семейной форме болезни единственным проявлением процесса и началом заболевания у детей.

Гемангиобластома зрительного нерва - редкая, но потенциально возможная причина слепоты при цереброретинальном ангиоматозе.

Диагностика

Ангиоматоз Гиппеля-ЛиндауБолее точную информацию о заболевании можно получить при комплексном обследовании больного с применением компьютерной томографии (КТ), ядерно-магнитного резонанса (ЯМР), ультразвуковой томографии (УЗТ), пневмоэнцефалографии, ангиографии.

Применение КТ в последние годы позволило увеличить число прижизненно установленных случаев болезни Гиппеля-Линдау и обнаруживать заболевание на ран­них клинически бессимптомных и потенциально курабельных стадиях заболевания.

Дифференциаль­ная диагностика сосудистых и кистозных поражений осуществляется путем сравнительной оценки КТ-сканирования по стандартной методике и с внутривенным контрастным усилением. Больным с ангиоматозом сетчатки должна обязательно проводиться КТ головно­го мозга, поджелудочной железы, почек, спинного моз­га, особенно при неблагополучии в соматическом ста­тусе и соответствующем семейном анамнезе.

Объективную информацию об источнике опухолевого роста, размерах образования, его связи с крупными сосудами и паренхиматозными органами дает ангиография. Ежегодному обследованию должны подвергаться больные и их родственники.

Ранняя прижизненная диагностика висцеральной патологии затруднена даже при учете семейной предрасположенности. 25% образований  находят на аутопсии.

Гистологически ангиома сетчатки состоит из капилляроподобных или слегка увеличенных сосудов, ограниченных эндотелием и тонкой ретикулярной тканью. В протоплазме опухолевых клеток между тяжами капилляров обнаруживают холестерол, окруженный липидными каплями (так называемые псевдоксантомные клетки). Электронномикроскопически обнаружено, что эти клетки по своей природе имеют черты волокнистых астроцитов, имбибированных липидами плазмы через ультраструктурные фенестрации эн­дотелия сосудов. Гемангиобластомы мозжечка представляют собой конгломераты, состоящие из мелких капилляров, выстланных эндотелиальным клетками, разделенными интерстициальными или стромальными клетками с изобилием вакуолизированной, богатой липидами цитоплазмы. 

Заболевание обычно выявляется на втором десятилетии жизни либо случайно при плановом осмотре, либо в связи с возникновением осложнений. Глазные проявления возникают раньше, чем системные. 

Ангиоматоз Гиппеля-ЛиндауНа глазном дне ангиомы определяются в виде округлых образований беловато-розового или красного цвета, различного диаметра и степени проминенции. Чаще они располагаются на средней периферии. Характерной особенностью ангиом является наличие питающего артериального и венозного сосудов, диаметр которых увеличивается по мере роста опухоли. Ангиомы, достигающие значительных размеров, обладают особенно высокой экссудативной активностью, что приводит к появлению серозной отслойки сетчатки.

Клиническая триада -

  • ангиома,
  • расширенные питающие сосуды и
  • субретинальный экссудат.

В ряде случаев изменения на глазном дне могут напоминать картину при болезни Коатса.

Чаще наблюдается эндофитный рост ангиом внутрь глазного яблока, иногда встречается экзофитный характер роста в сторону глубоких слоев сетчатки. Для образований с экзофитным ростом характерно раннее возникновение экссудативной отслойки макулярной сетчатки.

Ангиомы юкстапапиллярной локализации с экзофитным ростом выделяют в отдельную группу. Клинически они проявляются картиной отека диска зрительного нерва. Этот вид ангиом иногда приходится дифференцировать с кавернозной гемангиомой диска и злокачественными новообразованиями.

ФАГ при ангиоматозе Гиппеля-ЛиндауЦенный метод ранней и дифференциальной диагнос­тики изменений на глазном дне при офтальмоскопически стертых формах болезни - флюоресцентная ангиография (ФАГ). Метод позволяет проследить самые начальные изменения капилляров сетчатки в виде формирования телеангиэктазий в перимакулярной зоне и нежной сети новообразованных сосудов, когда офтальмоскопически картина еще неинформативна.

В артерио-венозной фазе ФАГ определяется быстрая перфузия флюоресцеина, экстравазальный выход, причем границы его просачивания значительно превышают границы собственно ангиоматозных разрастаний. При увеличении ангиомы на ангиограмме видны микроаневризмы и расширенные капилляры. ФАГ позволяет дифференцировать ярко флюоресцеирующие микроаневризмы от мелких темного цвета кровоизлияний, гасящих флюоресценцию. При прогрессировании заболевания питающий сосуд можно определить методом ФАГ раньше, чем офтальмоскопически: еще до видимой дилатации сосуда появляется укорочение времени циркуляции в питающих артерии и вене. Метод позволяет оценить принадлежность сосуда к артериальной или венозной системе.

На ангиограммах с флюоресцеином отмечается контрастирование ангиом в раннюю артериальную фазу. Ангиография позволяет различить питающий артериальный и венозный сосуды. Диффузия красителя за пределы ангиом нарастает по ходу исследования. Необходимо осуществлять съемку всей периферии глазного дна для выявления мелких опухолей, неразличимых офтальмоскопически.

Исследование позволяет подтвердить наличие юкстапапиллярной ангиомы.

Прогноз заболевания

Прогноз зрительных функций при болезни Гиппеля-Линдау зависит от ранней своевременной диагностики заболевания.

Прогноз жизни пациента определяется  наличием системных проявлений заболевания *гемангиобластома мозжечка и продолговатого мозга, феохромоцитома, светлоклеточная карцинома почек, кисты почек и пожделудочной железы).

Обследование пациента, направленное на выявление этой патологии, должно проводится регулярно на протяжении всей его жизни:

  • общеклиническое обследование, определение катехоламинов мочи(ежегодно)
  • КТ или МРТ головного мозга(каждые 3 года)
  • эхография органов органов брюшной полости (ежегодно)
  • КТ органов брюшной области (каждые 3 года)

Ближайших родственников и детей пациента необходимо обследовать по похожей схеме:

  • офтальмологический осмотр с 5 лет ежегодно
  • ангиографический контроль с 10 лет ежегодно
  • общеклиническое обследование, определение катехоламинов мочи, эхография органов брюшной полости (ежегодно)
  • КТ или МРТ головного мозга и КТ органов брюшной полости (каждые 3 года).

Прогноз при болезни Гиппеля-Линдау неблагоприятный. Разрыв ангиом, аневризм с последующим кровоизлиянием в головной мозг, другие жизненно важные органы может привести к летальному исходу. Средняя продолжительность жизни дин с цереброретинальным антиоматозом - 40±9 лет. Церебеллярная гемангиобластома — наиболее частая причина смерти (47±7% случаев) при болезни Гиппеля-Линдау.

Лечение

Лечение болезни Гиппеля-Линдау симптоматическое, должно проводиться на начальных стадиях процесса, с учетом локализации поражения.

Основным методом лечения ангиоматоза сетчатки является лазерная фотокоагуляция. Ей подлежат ангиомы размером до одного диаметра диска зрительного нерва. Фотокоагуляция осуществляется на зеленом монохроматическом аргоновым лазере со следующими параметрами: диаметр пятна-200-5 мкм., время экспозиции - 0,5  сек., мощность - высокая. Начинать следует с фотокоагуляции самой ангиомы, после этого возможно нанесение нескольких коагулятов на питающий ее артериальный сосуд. К концу процедуры ангиома должна быть равномерно белого цвета. После лечения желателен ангиографический контроль.

В случае, когда размер ангиомы превышает один диаметр диска зрительного нерва, одной фотокоагуляции может быть недостаточно и ее необходимо дополнить наружной криотерапией.

На далекозашедшей стадии заболевания, при наличии экссудативной, а возможно, и регматогенной отслойки сетчатки, возникает необходимость в оперативном вмешательстве. Основным моментом в лечении болезни Гиппеля-Линдау  является его своевременность. Обнаружение новых ангиом обязательно должно сопровождаться их фотокоагуляцией.

Чем меньший размер имеет новообразование, тем легче его полностью разрушить.

Юкстапапиллярные ангиомы с экзофитным ростом не подлежат ни фотокоагуляции, ни криотерапии. Таким больным может быть предложена наружная лучевая терапия.

Современная радиационная терапия в виде фокусированного облучения протонным пучком эффективна на ранних стадиях ретинального ангиоматоза, однако велик риск развития радиационной ретинопатии через год после лечения.

Хирургическое лечение включает

  • диатермокоагуляцию,
  • криопексию,
  • лазеркоагуляцию,
  • фотокоагуляцию.

При I и II стадиях процесса проводят диатермокоагуляцию склеры в месте проекции ангиомы.

При III и IV стадиях рекомендуется транссклеральная коагуляция, проникающая в опухоль, иглой длиной 1,5 мм, проходящей через субретинальный экссудат.

При IV стадии диатермию сочетают с дренированием - выведением субретинальной жидкости и с введением в полость глаза изотонического раствора хлористого натрия, воздуха или газа с целью уплощения отслойки.

При начальных стадиях периферических ангиом в темпоральном квадранте удобна трансконъюнктивальная криопексия, при больших ангиомах - транссклеральная. Начальная t замораживания - -50-60° С.

Лазерное воздействие более существенно пенетрирует массу ангиомы, обеспечивает точный контроль мощности, экспозиции, фокусировки, оптимально для разрушения ангиом (меньших или равных 3 размерам диска зрительного нерва). Зеленая и голубая аргоновая лазеркоагуляция более эффективна, чем криптоновая, благодаря высокой абсорбции аргоновых лучей в кровенаполненной ткани.

Показатели облитерации ангиомы:

  • пигментация в зоне коагуляции (при ангиоме I стадии);
  • пигментация и уменьшение выстояния ангиомы при отсутствии экстравазального выхода флюоресцеина и резорбции макулярного отека. При ангиоме II стадии - остающаяся экстравазальная флюоресценция указывает на наличие ангиоматозной ткани, что требует дополнительной лазеркоагуляции.

При отсутствии на поверхности ангиомы III стадии геморрагии методом выбора является аргоновая лазеркоагуляция; при наличии кровоизлияний - криптоновая лазеркоагуляция. При ангиоме IV стадии с экссудатом целесообразно применять лазеркоагуляцию, воздействующую на внутреннюю часть ангиомы, в комбинации с диатермо- или криокоагуляцией для деструкции ее наружной части.

Лазеркоагуляция значительно замедляет прогрессирование заболевания и позволяет сохранить зрение на более длительный срок.

В литературе имеется сообщение об успешном хирургическом удалении асимптоматической гемангиобластомы зрительного нерва при болезни Гиппеля-Линдау без стойких неврологических нарушений или потери зрения. При развитии осложнений (отслойка сетчатки, вторичная глаукома) показаны соответствующие операции.

Лечение ангиоретикуломатоза головного и спинного мозга - хирургическое. Сообщается о применении рентгенотерапии головного мозга (общая доза 9600Р), в результате чего наступило улучшение как общего состояния - исчезли головные боли, вос­становилась память, так и офтальмологического статуса: множественные ангиомы на глазном дне запус­тели, покрылись темным пигментом.

По показаниям проводится противосудорожное, дегидратационное, восстановительное и общеукрепляющее лечение. В случае ренальноклеточной карциномы предпочтение отдается локальной эксцизии или простому вы­делению опухоли из окружающих тканей.

Для болезни Гиппеля-Линдау характерно медленно прогрессирующее течение. Заболевание, начавшееся в дет­ском возрасте, протекает относительно благоприятно, в злокачественное может перейти в 35-40 лет и позже. При локализации ангиоретикулом в больших полушариях головного мозга и в мозжечке прогредиентность за­болевания независимо от возраста чрезвычайно быстрая.