Патогенез диабетической ретинопатии

Факторы патогенеза ДРМногие механизмы развития ДР хорошо изучены, однако нет единой концепции патогенеза этого осложнения СД. Среди факторов, вызывающих развитие и прогрессирование ДР, наиболее существенными являются следующие:

  • метаболические,
  • гемодинамические,
  • гемореологические,
  • генетические.

Эти механизмы тесно взаимосвязаны и имеют тенденцию к взаимодействию, что в конечном счете обусловливает эволюцию ДР.

Метаболические факторы

Основным фактором, осуществляющим запуск и прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений СД, в том числе ДР, является длительно существующая гипергликемия. С ней связаны следующие биохимические нарушения:

  • усиление полиолового (сорбитолового) пути обмена глюкозы при высокой активности фермента альдозоредуктазы;
  • неферментативное гликозилирование белков и других содержащих аминогруппы соединений, приводящее к их необратимой структурно-функциональной модификации;
  • аутоокисление глюкозы, а также липидов и белков, что приводит к повышению уровня крайне реакционно способных свободных радикалов;
  • прямая глюкозотоксичность - длительное и неконтролируемое воздействие глюкозы на различные структуры клеток.

Полиоловый путь метаболизма глюкозы обнаружен в клетках стенки сосудов сетчатки - перицитах. Его ключевым ферментом является альдозоредуктаза. Гипергликемия усиливает экспрессию гена альдозоредуктазы, подтверждая взаимосвязь метаболических и генетических факторов ретинопатии.

При повышении уровня глюкозы в крови усиливается метаболизм глюкозы до сорбитола, не способного быстро покидать клетки. Осмотическое давление в клетках меняется и в результате нарушается нормальное построение их мембран. Запасы НАДФ вследствие повышения активности альдозоредуктазы (НАДФ-зависимый фермент) истощаются, что способствует развитию "окислительного стресса". Действие других ферментов, зависящих от НАДФ, в частности эндотелиальной NO-синтазы, ослабляется. В условиях повышенного уровня свободных радикалов NO быстро ими инактивируется и усугубляет нарушения эндотелия сосудов, ускоряя развитие ретинопатии.

Однако лечение ингибиторами альдозоредуктазы больных СД типа 1 не подтвердило возможности предотвращения прогрессирования ДР. Взаимосвязь между неферментативным гликозилированием белков и прогрессированием ДР изучается. Клинические исследования с использованием аминогуанидина, который блокирует гликозилирование, продолжаются.

Хроническая гипергликемия может оказывать прямой эффект на генетический материал клетки. Этот путь, возможно, реализуется не как независимый механизм, а через другие процессы - сорбитоловый шунт или неферментативное гликозилирование белков.

Для исследования роли гипергликемии в развитии ДР был поставлен эксперимент: оценивали состояние базальной мембраны сосудов сетчатки у крыс, находящихся в условиях хронической галактоземии. В норме базальная мембрана сетчатки гомогенна и содержит коллаген IV и V типов. У крыс с длительной галактоземией в базальной мембране сосудов сетчатки были найдены фибриллы коллагена III типа, который обычно представлен в интерстициальной ткани и отсутствует в базальной мембране сосудов. Предполагают, что ген коллагена III типа, в норме неактивный сетчатки, "активируется" в условиях диабета. Это приводит к избыточному синтезу коллагена III типа, утолщению базальной мембраны капилляров сетчатки и окклюзии капилляров.

Гемодинамические факторы 

К гемодинамическим факторам, повреждающие капилляры сетчатки, относятся:

  • ускорение кровотока, наблюдаемое уже на ранних стадиях диабета;
  • внутрикапиллярная гипертензия;
  • нарушение ауторегуляции тонуса сосудов;
  • артериальная гипертензия.

Ускорение кровотока в сосудах сетчатки впервые установлено L.Esperance. Исследования показали, что существенное увеличение скорости кровотока становится заметным уже при концентрациях глюкозы 17 ммоль/л. В то же время снижение уровня глюкозы в крови до гипогликемии также ускоряет кровоток. Таким образом, как гипер-, так и гипогликемия могут усиливать скорость кровотока в сосудах сетчатки на ранних стадиях ДР.

Механизм ауторегуляции тонуса сосудов способствует поддержанию нормального кровотока в микроциркуляторном русле сетчатки. Этот механизм позволяет сосудам менять свой диаметр в зависимости от колебаний перфузионного давления: при увеличении перфузионного давления сосуды спазмируются и, наоборот при уменьшении давления перфузии сосуды расширяются. Этот механизм в норме обеспечивает постоянство кровотока в сосудах сетчатки.

До сих пор ведется поиск тех клеток в сосудах сетчатки которые обеспечивают процесс ауторегуляции тонуса сосудов. В перицитах посткапиллярных венул сетчатки обнаружены актин и миозин. Это позволяет сделать предположение, что ауторегуляция кровотока поддерживается в ходе нормального функционирования именно этих клеток. Потеря перицитов при хронической гипергликемии нарушает механизм ауторегуляции тонуса сосудов, в результате чего любые колебания системного артериального давления (АД) беспрепятственно передаются на сосуды сетчатки. Трансмиссия высокого АД на капилляры сетчатки вызывает развитие внугрикапиллярной гипертензии (по аналогии с внутриклубочковой гипертензией), что и способствует повреждению сосудов.

Исследователей интересует, какие факторы ответственны за поддержание тонуса сосудов сетчатки и в норме обеспечивают процесс ауторегуляции. Большую роль в процессе поддержания тонуса сосудов сетчатки играют вазоактивные факторы, главным образом эндотелин-1 - вазоконстриктор сильного действия, продуцируемый эндотелиальными клетками сосудов сетчатки. Рецепторы к эндотелию локализованы на перицитах. Высокие концентрации глюкозы снижают интенсивность действия эндотелина-1. Недостаток эндотелина-1 в комплексе с отсутствием контакта эндотелиальных клеток и перицитов может стать причиной локальной дилатации капилляров, обусловливающей начало "пропотевания" внутрисосудистого содержимого во внесосудистое пространство. Этот процесс приводит к образованию твердых экссудатов (за счет пропотевания липидов и белков) и мелкоточечных кровоизлияний (за счет пропотевания эритроцитов).

Снижение количества оксида азота (NO) и простациклина, обладающих сосудорасширяющими свойствами препятствует усилению вазодилатации в условиях избытка лактата.

Как фактору, отражающему общность ангиопатии (нефро-, нейро- и ретинопатии), большое значение придается ангиотенэину II - мощному вазоконстриктору, который в норме поддерживает нормальный
тонус сосудов сетчатки. Однако высокая активность этого фактора при диабете способствует нарушению ретинального кровотока.

Артериальная гипертония также приводит к ослаблению механизма ауторегуляции тонуса сосудов сетчатки. Так, у больных СД механизм ауторегуляции инактивируется при повышении уровня АД на 30% и умеренной гипергликемии (около 10 ммоль/л) и при повышении уровня АД на 15 % в условиях выраженной декомпенсации углеводного обмена (гликемия более 15 ммоль/л).

Артериальная гипертония способствует также структурно-функциональным изменениям сосудов сетчатки: разрастанию внутренней стенки капилляров, что ведет к сужению их просвета, замедлению кровотока, формированию венозного застоя, нарастанию гипоксии сетчатки.

Гемореологические факторы

Комплексное взаимодействие ранее метаболических и гемодинамических факторов обуславливает развитие ДР. Метаболические факторы (неферментативное гликозитирование белков, прямая глюкозотоксичность) вызывают нарушение структурных белков базальной мембраны, форменных элементов крови: тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, что в свою очередь за пускает комплекс реакций со стороны свертывающей, фибринолитической, иммунной и других систем.

В условиях гипергликемии наблюдается активация тромбоцитов, проявляющаяся в усилении их агрегационной и адгезивной способностей.

Повышенная агрегация тромбоцитов по мнению многих исследователей, является наиболее значимым процессом в патогенезе диабетической микроангиопатии и ретинопатии в частности.

Неферментативное гликозилирование гемоглобина эритроцитов, структурных белков их мембраны уменьшает насыщаемость эритроцитов кислородом, их способность к деформации при прохождении через капилляры. На поверхности измененных эритроцитов отмечается повышенная абсорбция различных белков плазмы. Последнее уменьшает отрицательный мембранный потенциал, что приводит к гиперагрегации и/или повышенному выходу эритроцитов во внесосудистое пространство.

В последнее время изучается вопрос о роли лейкоцитов в развитии ДР. Рассматриваются процессы их активации и выделения протеаз и свободных радикалов, оказывающих повреждающее воздействие на окружающие клеточные структуры и способствующие формированию "окислительного стресса". Кроме того, макрофаги служат источниками цитокинов: интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей, стимулирующих миграцию лейкоцитов с последующей адгезией к эндотелию сосудов. Признаком усиления  активации лейкоцитов служит повышение уровня молекул адгезии лейкоцитов ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина в сыворотке больных диабетом с различными стадиями диабетической ретинопатии.

В последние годы появились сведения о том, что роль гиперкоагуляции и тромбообразования в развитии ДР не являются первостепенной. Так, E.M. Kohner с соавт. приводят данные, что у больных с болезнью Виллебранда или у больных, находящихся на постоянном лечении антикоагулянтами, т.е. при состояниях, связанных с низкой коагуляционной способностью крови, также может развиться пролиферативная ретинопатия. Следовательно, повышенная способность крови к тромбообразованию приводит к развитию ретинопатии только при сочетанном воздействии метаболических (гипергликемия, гиперлипидемия) и гемодинамических факторов.

Разумеется, указанные факты не исчерпывают всех накопленных к настоящему времени сведений о такой важной и еще до конца не изученной проблеме как патогенез ДР. 

Генетические факторы

Сахарный диабет типа 1 является классическим аутоиммунным заболеванием, имеющим сцепленность с определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости человека (локус МНС): аллелями DR3 и/или DR4, а также антигенами локуса DQw8 и DQw3,2. Закономерно предположение и о сходном механизме развития его осложнений (ретинопатии, нефропатии) и возможном наличии определенных аллелей и/или генотипов этого локуса, предрасполагающих к развитию поздних сосудистых осложнений диабета или предохраняющих от них часть больных. Поиски в этом направлении привели исследователей в тупик, поскольку полученные данные были крайне противоречивы.

  • Так, одни исследователи выявили сцепленность антигена DR4 с развитием ретинопатии, нефропатии и утолщением базальных мембран капилляров мышц.
  • Другие, наоборот, утверждали, что обнаружение антигена DR4 указывает на резистентность больных к летальным осложнениям СД.
  • По результатам третьей группы исследователей развитие и ретинопатии, и нефропатии не связано с локусами DR3 или DR4, поскольку они одинаково часто встречались как при осложненном, так и при неосложненном течении СД, а объясняется исключительно качеством метаболического контроля и наличием артериальной гипертонии.

Все исследования были проведены в основном в 70-80-е годы.

С внедрением в клиническую практику генетического обследования при помощи метода полимеразной цепной реакции стало возможным проведение более детального и углубленного изучения генетических
маркеров ангиопатий, в том числе и ретинопатии. Так, была установлена ассоциация генотипов DR 3 - DQ2 - DRB1*0301, DQA1*0501 (р > 0,05) и DQB1*0201/ 0302 (р < 0,01) с выраженными стадиями ретинопатии у больных СД типа 1. Полученные результаты позволяют сделать предположение, что генотип DQB1*0201/ 0302 является наиболее достоверным генетическим маркером выраженной ретинопатии, а генотип DRB1* 0301/0401 имеет лишь вторичное значение. Наиболее вероятно, что лица с положительным генотипом DR3-DQ2/DR4-DQ8(DRB1*0301-DQA1*0501-DQB1*0201/DRB1*0401-DQA1*03-DQВ1*0302) относятся к группе наибольшего риска развития выраженной ретинопатии.

Проводятся многочисленные исследования в области изучения генетических аспектов развития ДР. Однако все исследователи указывают на необходимость продолжения поиска специфичных для ретинопатии маркеров при проведении широких проспективных обследований больших групп пациентов и лиц, принадлежащих к группам риска развития диабета, с учетом данных эпидемиологических исследований.

Наиболее успешным и многообещающим оказалось изучение ассоциации диабетических микроангиопатий (ретинопатии, нефропатии) с полиморфными маркерами различных генов-кандидатов. В развитии ДР немаловажную роль играет сорбитоловый путь обмена глюкозы, контролируемый активностью фермента альдозоредуктазы. В связи с этим представляется интересным изучение возможной сцепленное сцепленности развития ДР с полиморфизмом гена, кодирующего активность этого фермента (ген ALR2). Этот ген расположен на 7-й хромосоме. В 5'-концевой нетранслируемой части гена ALR2 расположен динуклеотидный микросателлит, состоящий из множественных копий повтора (СА)n.

Результаты проведенных исследований позволяют предположить, что в развитии ДР факторы ренин-ангиотензиновой системы, вероятнее всего, не играют ведущей роли. Для данной микроангиопатии, скорее, вероятен механизм развития, основанный на накоплении в перицитах (клетки стенки капилляров сетчатки глаза) сорбитола вследствие метаболических нарушений полиолового пути обмена глюкозы при высокой активности фермента альдозоредуктазы.