Возрастная макулярная дегенерация

Код МКБ10 Н35.3

Друзы Vs Субретинальная неоваскуляризацияВнимание офтальмологов было привлечено к макулярным дегенерациям, встречающимся в зрелом возрасте, после классических описаний макулярных друз и дисциформной отслойки макулы. Однако в течение многих лет эти заболевания не связывали между собой. В последующие годы исследователи достаточно часто отмечали друзы в глазах при дисциформных поражениях макулярной области. Термин же "сенильная макулярная дегенерация" стали использовать с тех пор, как О. Haab в 1885 г. описал клинические проявления различных пигментных и атрофических изменении в макулярной области.

J. D. M. Gass (1973) полагал, что сенильная макулярная дегенерация - это не осложнение возрастных изменений сетчатки, а, скорее, доминантно наследуемая дистрофия, первично поражающая ретинальный пигментный эпителий (РПЭ), мембрану Бруха и хориокапиллярный слой. Однако.отмеченные выше изменения остаются незамеченными до тех пор, пока не происходит серозная или геморрагическая отслойка пигментного эпителия или нейроэпителия в макулярной области, приводящая к понижению зрения.

Многообразие клинических (офтальмоскопических) проявлении макулярной дегенерации, связанной с возрастом, привело к тому, что в отечественной и зарубежной литературе заболевание описывали под различными терминами:

  • центральная хориоретинальная дистрофия
  • дисциформная дистрофия сетчатки
  • возрастная макулодистрофия
  • макулярная хороидальная дегенерация
  • дистрофия типа Кунта-Юниуса
  • сенильная макулярная дегенерация
  • атеросклеротическая макулодистрофия
  • макулярные друзы и др.

К настоящему времени офтальмологи пришли к единому мнению, что все эти виды патологии - проявление одного заболевания, которое в работах зарубежных авторов, опубликованных в последние десятилетия, чаще трактовалось как сенильная макулярная дегенерация.

В 1990 г. Л.А. Кацнельсон назвал эту патологию инволюционной центральной хориоретинальной дистрофией, что патогенетически более правильно. Однако после симпозиума (Генуя, 1996 г.), посвященного заболеваниям пигментного эпителия, в мировой литературе чаще стали использовать термин "связанная с возрастом макулярная дегенерация" (AMD - age related macular degeneration). 

Заболевание представляет собой хронический дистрофический процесс с преимущественным поражением хориокапиллярного слоя, мембраны Бруха и пигментного эпителия с последующим вовлечением фоторецепторов. Тяжесть его обусловлена центральной локализацией процесса и, как правило, двусторонним поражением. Н.С. Zweng (1977) считает, что второй глаз поражается не позднее чем через 5 лет после первого.

Эпидемиология

Диаграмма, показывающая место ВМД в общей структуре глазной патологииS. Duke-Elder в 1939 г. обобщил 130 описанных к тому времени в офтальмологической литературе случаев связанной с возрастом макулярной дегенерации, считавшейся редкой патологией.

Лишь спустя 35 лет Н. А. Kahn и Н. В. Moorhead (1974) на основе результатов обширных статистических исследований отнесли связанную с возрастом макулярную дегенерацию к одной из четырех нозологических форм, наиболее часто вызывающих слепоту среди населения (во второй половине жизни) развитых стран мира, что было подтверждено данными других исследователей.

Согласно данным ЦИЭТИН за 1997 г. среди сосудистых заболеваний сетчатки, обусловивших инвалидизацию по зрению, неэкссудативные формы связанной с возрастом макулярной дегенерации составляют 39,4 %, экссудативные - 9,1 %, нарушение кровообращения в магистральных сосудах сетчатки - 51,5 %.

Кроме того, изменение возрастной структуры населения (преобладание лиц пожилого возраста), по данным ВОЗ (1986), приводит к ежегодному увеличению заболеваемости этой патологией. Так, среди неотобранного населения в странах Средней Азии и Ближнего Востока она составила от 6,8 до 25,5 %, в США - 25 %, в СССР - от 0,02 до 25,1 %.

Этиология

Вопрос об этиологии этого заболевания долгое время оставался дискутабельным. Само название "сенильная инволюционная, или связанная с возрастом, макулярная дегенерация" обусловлено тем, что основные клинические проявления заболевания, в частности нарушение зрительных функций, отмечаются в возрасте 50-60 лет, в то время как друзы выявляют и у пациентов 12-20 лет. В возрастной группе старше 60 лет различные проявления AMD обнаруживают у 9 % лиц, в то время как в возрасте 65-75 лет - у 12 % лиц.

S. H. Sarks (1976) ряд изменений в макулярной области отнес к процессам нормального старения:

  • скопление продуктов обмена в клетках пигментного эпителия,
  • изменения коллагеновых соединительнотканных волокон и утолщение мембраны Бруха,
  • возрастные изменения сосудов хороидеи.

Однако далеко не у всех пожилых людей развивается макулярная дегенерация: по данным A. L. Kornzweig (1965), только у 30 % лиц старше 60 лет. Остается неясным также, какой механизм процессов физиологического старения способствует развитию макулярной дегенерации, или, может быть, она является самостоятельной патологией, сопутствующей процессам старения.

Ряд авторов считали данную патологию следствием атеросклеротических изменений, другие видели первопричину этого заболевания в нарушении микроциркуляции хориокапиллярного слоя, а некоторые указывали на связь этой патологии с определенными нейрогуморальными нарушениями, а также с изменениями вегетосимпатической активности, приводящими к нарушениям трофики сетчатки.

За последние 20 лет интерес к этому заболеванию значительно возрос, а ангиографические, морфологические и генетические исследования позволили по-новому оценить его этиологию, патогенез и клинику. Результаты этих исследований с очевидностью свидетельствуют, что друзы и изменения пигментного эпителия почти во всех случаях предшествуют развитию центральной хориоретинальной дистрофии. В то же время образование друз генетически детерминировано и имеет доминантный тип наследования.

J. D. M. Gass (1973) считал, что нет различий в друзах у пациентов молодого и пожилого возраста. Он утверждал, что сенильные друзы и сенильная макулярная дегенерация имеют наследственную природу, однако в те годы точно определить тип наследования не всегда удавалось.

Молекулярная генетика

Фенотипические проявления ВМД весьма вариабельны . Общими симптомами, кроме признаков заболевания, наблюдающихся в позднем возрасте, являются

  • снижение центрального зрения,
  • центральные скотомы
  • метаморфопсия.
  • друзы, скопление глыбок в ретинальном пигментном эпителии с последующей его географической атрофией
  • субретинальные хороидальные неоваскуляризации.

В зависимости от течения связанной с возрастом макулярной дегенерации выделяют ряд атипичных форм. В некоторых случаях при сочетании макулярных друз с деструкцией стекловидного тела формируется центральный разрыв сетчатки.

При дисциформных экссудативных стадиях экссудативная или геморрагическая отслойка пигментного эпителия либо нейроэпителия может иметь нетипичную локализацию - в перипапиллярной зоне или на средней и даже крайней периферии. При этой локализации процесса прогноз для центрального зрения более благоприятный.

Лечение атипичных форм не отличается от традиционного, применяемого при обычных формах. Центральные разрывы сетчатки подлежат отграничивающей лазерной коагуляции.

Хотя патогенез связанной с возрастом макулярной дегенерации недостаточно ясен, в последние годы появляются доказательства важной роли наследственных факторов в возникновении этого заболевания, в частности данные о больших семьях, в которых клинические проявления связанной с возрастом макулярной дегенерации отмечаются у представителей нескольких поколений. Строгое соответствие течения заболевания у монозиготных близнецов и результаты сегрегационного анализа (расщепления) позволяют предположить возможность экспрессии одиночного гена у большого числа пациентов.

Обнаружено, что 20 % больных ВМД имеют длительную семейную историю, что считают главным фактором риска. Установлено трехкратное возрастание риска развития ВМД, если больны родственники первой степени. Результаты обследования близнецов также подтверждают мнение о генетической предрасположенности к заболеванию.

Предполагают, что за развитие заболевания ответственны специфические гены, которые могут быть выявлены при анализе генетического сцепления. Однако генетические исследования сопряжены с трудностями, обусловленными поздним началом заболевания, которое усложняет построение восходящей ветви генеалогического древа (pedigree). В связи с этим, как правило, генетический анализ ограничивается обследованием сибсов. Кроме того, имеются данные, позволяющие предположить снижение пенетрантности гена, также как и потенциально высокую скорость фенокопирования.

Эти факторы осложняют генетическое картирование не только ВМД, но и других синдромных нарушений, развивающихся в позднем возрасте (например, болезнь Альцгеймера).

Поскольку ювенильные формы макулярной дегенерации возникают в раннем возрасте, становится возможным прослеживание заболевания в нескольких поколениях. Карты сцепления в подобных больших семействах с несколькими поколениями являются открытыми и быстро пополняются. Возможно, в ближайшее время станет известно какие из генов могут влиять на экспрессию ВМД и, таким образом, быть кандидатом в ее специфический геном. Так, в последние годы появились сообщения о более высокой частоте выявления мутации гена болезни Штаргардта в хромосоме 1р21 у пациентов с ВМД по сравнению с контрольной популяцией здоровых лиц. В связи с этим предполагается, что вероятной причиной развития ВМД является мутация гена RmP-белка.

Наиболее распространено мнение, согласно которому связанная с возрастом макулярная дегенерация наследуется как сложный признак с вероятным вовлечением множества генов и факторов окружающей среды. Однако в некоторых семьях выявляют доминантный тип наследования. 

Классификация

Формы ВМДСоздано много классификаций центральных хориоретинальных дистрофий. Наибольший интерес представляет классификация J.D.M. Gass (1967), основанная на картине флюоресцентной ангиографии.

  1. Предисциформная форма, включающая появление друз.
  2. Дисциформная форма, которая имеет 4 стадии развития:
    • Стадия серозной отслойки:
      • серозная отслойка пигментного эпителия сетчатки;
      • серозная отслойка нейроэпителия.

    • Стадия геморрагической отслойки:
      Характеризуется развитием неоваскуляризации, образованием субретинальной неоваскулярной мембраны, приводящей к:
      1. геморрагической отслойке пигментного эпителия
      2. распространению крови в субретинальное пространство - геморрагической отслойке нейроэпителия
      3. распространению крови в сетчатку
      4. распространению крови в стекловидное тело

    • Репаративная стадия
      1. разложение и абсорбция крови и эксудата
      2. организация крови с вторичной дегенерацией пигментного эпителия и сетчатки

    • Вторичные геморрагии и эксудация 

Классификация Л. А. Кацнельсона

  1. Неэкссудативная, или предисциформная, форма, включающая следующие клинические проявления:
    • ретинальные друзы,
    • дефекты пигментного эпителия,
    • перераспределение пигмента,
    • атрофию пигментного эпителия и хориокапиллярного слоя

  2. Экссудативная, или дисциформная, форма подразделяется на несколько стадий:
    • стадия экссудативной отслойки пигментного эпителия,
    • стадия экссудативной отслойки нейроэпителия;
    • неоваскулярная стадия;
    • стадия экссудативно-геморрагической отслойки пигментного эпителия и нейроэпителия.

  3. Рубцовая форма.

Следует отметить, что во всех классификациях выделение стадий достаточно условно и схематично. Некоторые авторы выделяют атрофию пигментного эпителия и хориокапиллярного слоя как отдельную атрофическую форму ("географическая атрофия пигментного эпителия"). Нередко у одного и того же больного на одном глазу наблюдается атрофическая форма макулодистрофии, а на другом - дисциформная. Отмечают также переход атрофических изменений в экссудативные и их сочетание.

Предисциформная (неэкссудативная) форма ВМД

Сухая ВМД с геморрагиямиЭта патология наблюдается лишь у 10 % больных с доминантными друзами и характеризуется следующими клиническими проявлениями:

  • перераспределением пигмента,
  • дефектами пигментного эпителия и формированием четко очерченных очагов атрофии пигментного эпителия и хориокапилляров.

Некоторые авторы выделяют атрофию пигментного эпителия и хориокапиллярного слоя как отдельную атрофическую форму, называя ее "географической" атрофией пигментного эпителия.

Патогенез

Хотя патогенез процесса до конца не изучен, современные достижения молекулярной генетики, ангиографические, гистологические исследования помогают понять механизм развития процесса. Атрофические очаги могут развиваться после экссудативно-геморрагической отслойки нейроэпителия или без нее. В последнем случае предполагается, что растущие друзы стекловидной пластинки давят на пигментный эпителий, вследствие чего происходит его истончение, исчезает пигмент, а между друзами происходит его гиперплазия.
Одновременно в области друзы определяется истончение мембраны Бруха, в некоторых случаях с кальцификацией ее эластической и коллагеновой порций. В хориокапиллярном слое происходит утолщение и гиалинизация стромальной ткани. Крупные хориодальные сосуды остаются интактными. Таким образом, формируются очаги атрофии пигментного эпителия и хориокапиллярного слоя.

Клиническая картина

В начальных стадиях заболевания при офтальмоскопии выявляют перераспределение пигмента в макулярной области, мелкие дефекты пигментного эпителия, друзы. В дальнейшем развиваются единичные округлые, овальные или полиморфные очаги ареолярной атрофии пигментного эпителия и хориокапиллярного слоя. Зоны атрофии могут быть небольшими по площади, до одного диаметра диска зрительного нерва (ДЗН), или обширными, распространенными. Иногда они сливаются, напоминая географическую карту. На участках атрофии пигментного эпителия выделяются разнообразные по форме грубые отложения пигмента, становятся видимы прилежащие большие сосуды хороидеи.

Процесс двусторонний, но у одного и того же больного на одном глазу могут быть центральные атрофические изменения, а на другом - экссудативные дисциформные. Возможен переход предисциформной стадии в дисциформную. Так же, как при наличии на глазном дне отека и геморрагии, при атрофической форме макулярной дегенерации, связанной с возрастом, снижение центрального зрения может быть значительным за счет дегенеративных изменений фоторецепторов и атрофии пигментного эпителия.

В поле зрения отмечаются центральные и парацентральные скотомы, которые иногда предшествуют появлению видимой атрофии.
При флюоресцентной ангиографии отмечаются исчезновение хориокапиллярного слоя, зоны гиперфлюоресценции, соответствующие участкам атрофии пигментного эпителия, и гипофлюоресценция в местах его гиперплазии.

Дифференциальную диагностику проводят с центральным ареолярным хороидозом Сорсби. Эти заболевания имеют схожую офтальмоскопическую картину глазного дна и наследственный характер с аутосомно-доминантньм типом передачи, однако хороидальный склероз Сорсби развивается в более раннем возрасте (20-30 лет), в его клинической картине отсутствуют доминантные друзы.

Схожая картина глазного дна может наблюдаться и при многофокусном хориоретините, в частности токсоплазмозной этиологии, отличительными признаками которого являются одностороннее поражение, различная локализация очагов на глазном дне, воспалительная клеточная реакция в стекловидном теле.

Дисциформная (экссудативная) форма ВМД

Экссудативная форма ВМДЭкссудативная форма ВМД характеризуется появлением более тяжелых экссудативных и геморрагических изменений на глазном дне с частым развитием хороидальной или субретинальной неоваскулярной мембраны и фиброзными проявлениями.

Впервые эта патология была описана в 1893 г. тремя авторами (Эллером, Кунтом и Юниусом) как самостоятельное заболевание, которое долгое время в литературе было известно под названием "дистрофия Кунта-Юниуса", но не как одна из форм ВМД.

Патогенез

До настоящего времени в механизме развития этой формы макулярной дегенерации, связанной с возрастом, остается много спорных вопросов.
Примерно в 90 % случаев ретинальные друзы в процессе своего развития приводят к формированию экссудативной формы ВМД. В большей степени это касается мягких сливных друз сетчатки.

S.H. Sarks (1973) при морфологических исследованиях обнаружил тонкий слой коллоидного гранулярного материала между мембраной Бруха и пигментным эпителием. M. L. Klein и M. J. Hogan (1995) высказали предположение, что этот слой происходит из пигментного эпителия, J. D.M. Gass (1973) считает, что это скорее результат транссудации из хориокапилляров. Образование этого слоя предшествует развитию сосудистой пролиферации.

Наличие друз и коллоидной субстанции приводит к разобщению мембраны Бруха и пигментного эпителия, его атрофии и образованию дефектов в мембране Бруха.

При дисциформной макулодистрофии транссудат, образующийся в результате повышения проницаемости сосудов хориокапиллярного слоя, через дефекты в мембране Бруха проникает под слой пигментного эпителия, приводя к его транссудативной отслойке, а затем и к отслойке нейроэпителия, приводящей к гипоксии ретинальной ткани, что сопровождается отеком с последующим развитием неоваскуляризации.  

Новообразованные сосуды, врастающие со стороны хороидеи через дефекты мембраны Бруха, способствуют образованию субретинальной неоваскулярной мембраны, которая служит причиной появления геморрагического компонента - геморрагической отслойки пигментного эпителия и нейроэпителия, скоплений твердого экссудата, богатого липидами. Организация последних сопровождается фиброзными изменениями, а затем формированием фиброваскулярной мембраны и образованием рубца. 

Врастание новообразованных сосудов из хороидеи может быть первичным, т.е. вначале происходят пенетрация мембраны Бруха хороидальными сосудами и пролиферация их в субпигментном эпителиальном пространстве как результат окклюзии хориокапилляров, приводящей к ишемии наружных слоев сетчатки. Таким образом, в этом случае как геморрагическая, так и серозная экссудация появляется из новообразованных сосудов, уже имеющихся на внутренней поверхности мембраны Бруха.

Инвазия новообразованных хориоретинальных сосудов является наиболее важным звеном в патогенезе макулопатий. Почти во всех случаях пролиферация сосудов при гистологическом исследовании происходит через разрыв мембраны Бруха.

Диагностика

В большинстве случаев диагностика не вызывает трудностей и основывается на результатах офтальмоскопии и флюоресцентной ангиографии глазного дна.

Клиническая картина

Офтальмоскопические изменения на глазном дне при макулярной дегенерации, связанной с возрастом, разнообразны и проявляются описанными выше экссудативной отслойкой пигментного эпителия или нейроэпителия, развитием хороидальной или субретинальной неоваскуляризации, отложением твердого липидного экссудата и геморрагическими осложнениями.

Экссудативная отслойка пигментного эпителия возникает в результате разобщения его с мембраной Бруха и представляет собой слегка проминирующий очаг округлой, овальной или подковообразной формы. Она лучше определяется при офтальмоскопии в отраженном свете. Наиболее частая локализация - в макулярной и парамакулярной зоне. На флюоресцентной ангиограмме серозная жидкость в области экссудативной отслойки пигментного эпителия рано прокрашивается флюоресцеином, обусловливая очаг гиперфлюоресценции с четкими границами. Размеры экссудативной отслойки колеблются от небольших до  нескольких диаметров ДЗН

Отслойка пигментного эпителия может существовать длительное время без динамики и спонтанно исчезать или увеличиваться. При этом наиболее частыми жалобами больных являются  появление  сероватого  пятна перед глазом,  метаморфопсии,  мик-ропсии, иногда фотопсии. Зрительные функции нарушаются незначительно, могут выявляться относительные скотомы в поле зрения. В некоторых случаях отслойка пигментного эпителия протекает бессимптомно. Осложнением ее является разрыв пигментного эпителия, возникающий спонтанно или вследствие лазерной коагуляции. При этом острота зрения значительно снижается.

Экссудативная отслойка нейроэпителия не имеет четких границ и возникает вследствие нарушения барьерной функции пигментного эпителия. Больные жалуются на затуманивание центрального зрения, искажения и изменение формы предметов. Острота зрения снижается более значительно, чем при отслойке пигментного эпителия, и может колебаться в течение дня. В поле зрения появляются относительные и абсолютные скотомы. На флюоресцентной ангиограмме при отслойке нейроэпителия в отличие от отслойки пигментного эпителия наблюдается медленное прокрашивание транссудата и отсутствие четких границ.

Развитие субретинальной неоваскулярной мембраны, скрытой под экссудатом, не всегда удается диагностировать, однако существует ряд офтальмоскопических симптомов, на основании которых можно предположить неоваскуляризацию, в частности изменение цвета отслоившегося нейроэпителия (грязно-серый или слегка зеленоватый оттенок), появление перифокальных геморрагии и отложение твердого экссудата. Большую роль в диагностике субретинальной неоваскуляризации играет флюоресцентная ангиография, которая позволяет наблюдать эволюцию хороидальной неоваскуляризации. Для ее ранней диагностики важное значение имеет ангиография с индоцианином зеленым, позволяющая снять экранирующий эффект пигментного эпителия и наблюдать хороидальные изменения.

Субретинальная неоваскулярная мембрана определяется в ранних фазах в виде кружева или колеса велосипеда. На флюоресцентной ангиограмме виден классический кружевной фон хороидальных вновь образованных сосудов. На поздних фазах в области неоваскуляризации отмечается длительная яркая экстравазальная гиперфлюоресценция. 

Разрыв новообразованных сосудов приводит к субпигментным, суб- и преретинальным кровоизлияниям. В редких случаях возможен прорыв кровоизлияния в стекловидное тело с развитием гемофтальма. В дальнейшем наблюдается организация крови и экссудата с разрастанием фиброзной ткани и образованием рубца. 

Офтальмоскопически виден дисковидный проминирующий желтоватый очаг, сетчатка над ним кистовидно изменена. Часто по краю рубца формируется вторичная экссудативно-геморрагаческая отслойка неироэпителия и процесс распространяется по площади. 

Дифференциальная диагностика

Экссудативная отслойка пигментного эпителия может являться симптомом не только макулярной дегенерации связанной с возрастом, но и центральной серозной хориопатии (ЦСХ), а также наблюдаться при центральных воспалительных процессах. Отличие состоит в том, что для ЦСХ характерен более молодой возраст пациентов (чаще болеют мужчины), благоприятный исход с восстановлением зрительных функции и рецидивирующее течение заболевания, тогда как макулярная дегенерация, связанная с возрастом, характеризуется неуклонно прогрессирующим течением и наличием доминантных друз или других дистрофических изменении, связанных с возрастом, на парном глазу.

Дифференциальная диагностика с центральным воспалительным процессом основана на более молодом возрасте больных, наличии воспалительной клеточной реакции в стекловидном теле и отсутствии изменении на парном глазу.

Обширные дистрофические изменения, сопровождающиеся экссудативной отслойкой нейроэпителия, массивными экссудативными отложениями и геморрагиями с проминенцией в стекловидное тело, могут представлять собой картину псевдотумора. В этих случаях эхография, флуоресцентная ангиография и отсутствие изменений на парном глазу позволяют установить правильный диагноз. 

Психофизические и электроретинографические симптомы

Для изучения характера функциональных изменений сетчатки при различных стадиях макулярной дегенерации, связанной с возрастом, и контроля за прогрессированием процесса наибольшее значение имеют результаты электроретинографии и (при ранней диагностике) электроокулографии.

Изменения электроокулограммы (ЭОГ) объясняются вовлечением в патологический процесс более значительной части пигментного эпителия сетчатки, чем определяется офтальмоскопически. Однако G.A. Fishman (1976) наблюдал нормальную ЭОГ у большого числа больных с макулярной дегенерацией, связанной с возрастом, что позволило ему предположить локальность изменений при этом виде патологии.

  • Ранние изменения зрительных функций у больных с ВМД можно выявить при использовании психофизических методов исследования темновой адаптации, световой, цветовой и контрастной чувствительности сетчатки.
  • Ранние изменения в поле зрения устанавливают с помощью решетки Амслера путем исследования пространственной контрастной чувствительности.
  • Изменения в поле зрения могут являться первым симптомом скопления субретинальной жидкости в макулярной области. Искажение предметов, затуманивание зрения, затруднения при чтении - наиболее частые признаки заболевания.
  • Цветовое зрение обычно не изменено до тех пор, пока фовеа интактна. Красно-зеленая дихромазия отмечается уже в ранних стадиях заболевания, а изменения чувствительности в зелено-голубой части спектра - в развитой стадии процесса. Однако эти изменения цветоощущения не являются специфичными для макулярной дегенерации, связанной с возрастом.
  • Изменения топографии контрастной чувствительности и снижение on/off-активности колбочковой системы на стимулы светлее фона выявляют уже в ранней стадии заболевания.

Электроретинографические методы исследования включают анализ общей, макулярной и ритмической электроретинограммы (ЭРГ, МЭРГ и РЭРГ) и ЭРГ на реверсивные шахматные паттерны (паттерн-ЭРГ). Показано также, что наряду с ЭОГ для ранней диагностики изменений в пигментном эпителии сетчатки информативна регистрация с-волны ЭРГ.

Патологическую ЭОГ выявляют у большинства пациентов уже в ранних стадиях заболевания, в то время как общая ЭРГ в течение длительного периода времени сохраняется на уровне нижней границы возрастной нормы или регистрируется слегка субнормальной. Более выраженное снижение волн ЭРГ обнаруживают у лиц пожилого возраста, у которых заболевание наблюдалось в течение многих лет.

Как правило, ЭРГ нормальна в стадии доминантных друз. Ранее А.Е. Kril и В.А. Klein (1965) выявили субнормальный характер а- и b-волн ЭРГ у больных с доминантными друзами, однако ими было установлено восстановление амплитуды волн ЭРГ в процессе темновой адаптации, что свидетельствует о сохранности функции скотопической системы в начальных стадиях ВМД.

Согласно результатам ЭРГ, функциональные нарушения в наружных и внутренних слоях сетчатки в большей степени выражены в развитых и далеко зашедших стадиях макулярной дегенерации, связанной с возрастом, при дисциформных формах дистрофии типа Кунта-Юниуса, отслойке пигментного эпителия, когда b-волна ЭРГ имеет субнормальный характер. При этом на глазном дне больных отмечают атрофические изменения в хороикапиллярном слое и пигментном эпителии, выраженные склеротические изменения сосудов сетчатки, которые, не являясь патогномоничным признаком ВМД, также могут быть причиной субнормального характера ЭРГ, обусловленной метаболическими нарушениями в сетчатке. В литературе также описаны случаи, когда регистрировали резко патологические ЭРГ и ЭОГ, что объясняется отмечающимися при ВМД старыми окклюзионными поражениями венозного русла, дисциформной отслойкой пигментного эпителия, диабетической ретинопатией, генерализованной гипопигментацией и "географической" атрофией пигментного эпителия.

Также следует иметь в виду, что степень изменений амплитуды общей ЭРГ зависит от используемой интенсивности стимула и значительные отклонения биопотенциалов от нормы обнаруживают при вспышках света меньшей яркости. Повышение чувствительности электроретинографии в выявлении тонких функциональных нарушений в сетчатке при умеренной интенсивности световой стимуляции было использовано для получения электроретинографической характеристики различных стадий макулярной дегенерации, связанной с возрастом. Достоверные отличия амплитуды b-волны общей ЭРГ от нижней границы нормальных значений установлены только в развитых и далеко зашедших стадиях заболевания. Однако у 43 % больных с начальной стадией ВМД (неэкссудативная форма) выявлено угнетение а-волны ЭРГ, величина которой не превышала 80 % от нижней нормы, а у 70 % - угнетение высокочастотной РЭРГ на стимуляцию с частотой 40 Гц.

Макулярная ЭРГ (МЭРГ) имеет наибольшее диагностическое значение при обследовании пациентов с макулярной дегенерацией, связанной с возрастом, так как этот функциональный тест отражает активность нейронов колбочковой системы макулярной области, в связи с чем степень изменений МЭРГ зависит от характера структурных и метаболических нарушений в центральном отделе сетчатки. Она практически не изменяется при друзах и начальной форме хориоретинальных изменений, однако по мере развития заболевания МЭРГ прогрессивно снижается, что отражает более сложные деструктивные процессы в макулярной области сетчатки.

Высокочастотная ритмическая ЭРГ (РЭРГ) является суммарной активностью всей колбочковой системы сетчатки, не отражая непосредственно электрогенез ее центрального отдела, однако при умеренной интенсивности стимулирующего света (15-20 кд/м2) вклад активности макулярной области существенно увеличивается (до 25 % от амплитуды суммарного ритмического ответа), увеличивая диагностические возможности РЭРГ. Степень угнетения РЭРГ при неэкссудативных формах ВМД меньше, чем МЭРГ, но она резко возрастает при дисциформной и экссудативно-геморрагической формах заболевания. Более того, в ранних стадиях AMD отек макулярной области часто сопровождается нормальной или супернормальной МЭРГ. При этом амплитуда высокочастотной РЭРГ снижена более чем в 2 раза по сравнению с нижней границей нормальных значений.

Паттерн-реверсивная ЭРГ - менее распространенный метод диагностики ВМД. Ее используют для объективной оценки ретинальной остроты зрения (РОЗ), в частности для контроля за эффективностью лазерной коагуляции субфовеальных неоваскулярных мембран и прогрессированием макулярной дегенерации, связанной с возрастом. Оценку РОЗ осуществляют путем расчета отношения логарифма пространственной частоты стимула (размера шахматной ячейки) к амплитуде паттерн-ЭРГ.

Лечение

Несмотря на то что в настоящее время нет достаточно эффективных средств воздействия на данную патологию, в лечении ВМД можно выделить три основных направления:

  • консервативную терапию,
  • использование лазерной энергии и
  • хирургические методы, применение которых зависит от формы и стадии заболевания.

В лечении предисциформной неэкссудативной формы ВМД клиническими проявлениями которой являются ретинальные друзы, перераспределение пигмента, дефекты пигментного эпителия, очаги атрофии пигментного эпителия и хориокапиллярного слоя, с целью нормализации обменных процессов в сетчатке рекомендуют проводить курсы антиоксидантной терапии (эмоксипин, токоферол), применять витаминные препараты с микроэлементами цинка и селена (адрузен и др.), препараты черники (миртилен форте, дифрарель).

Для улучшения кровоснабжения макулярной области используют препараты, которые

  • обладают сосудорасширяющим эффектом,
  • избирательно и интенсивно усиливают кровоток,
  • уменьшают сопротивление сосудов, не влияя на параметры общею кровообращения и не вызывая феномена "обкрадывания"
  • значительно улучшают микроциркуляцию: тормозят агрегацию тромбоцитов и уменьшают повышенную вязкость крови, увеличивают деформируемость эритроцитов,
  • уменьшают проницаемость сосудистой стенки.

Препаратами выбора в данном случае являются трентал, кавинтон, пикамилон, стугерон, танакан и др.

С середины 70-х годов в офтальмологии начало формироваться новое направление в использовании лазерного излучения - применение его малых энергий, не приводящих к видимым разрушениям в облучаемых тканях, но дающих эффект биостимуляции. При этом происходит усиление фагоцитарной активности пигментного эпителия, способствующей удалению продуктов распада нейрорецепторов, стимулируются процессы микроциркуляции, возрастает антиоксидантная активность в сетчатке. 

В настоящее время для лазерной стимуляции сетчатки чаще используют гелий-неоновый лазер с длиной волны излучения 632 нм, гелий-кадмиевый лазер (441 нм) и инфракрасное лазерное излучение (1,3 мкм). Считается, что лазерная стимуляция сетчатки показана при всех проявлениях неэкссудативной формы ВМД, за исключением ретинальных друз.

Предполагается, что использование лазерного излучения может быть профилактической мерой, предупреждающей развитие дистрофических изменений в центральной области сетчатки. Особенно показана лазерная коагуляция мягких сливных друз, расположенных билатерально, при которых чаще всего развивается хороидальная неоваскуляризация. Однако, несмотря на то что после лазерной коагуляции уменьшается количество друз и они уплощаются, по данным литературы, в 3 % случаев через 5-11 мес после лазерной коагуляции развивается хороидальная неоваскуляризация.

Более эффективна лазерная коагуляция сетчатки в терапии экссудативной и экссудативно-гемморагической стадий ВМД. Ее применяют для уменьшения отека макулярной области, разрушения субретинальной неоваскулярной мембраны, отграничения или "закрытия" экссудативных отслоек пигментного эпителия.

Основной принцип лазерной коагуляции при этих патологических состояниях - неприкосновенность фовеа; проводить лазерную коагуляцию в этой зоне можно лишь в тех случаях, когда сохранно экстрафовеальное зрение и облучение макулы позволит приостановить дистрофический процесс. Для проведения коагуляции центральной зоны используют аргоновые, криптоновые и диодные лазеры. По мнению Л.А. Кацнельсона и соавт. (1990), лазерную коагуляцию в этой зоне целесообразнее проводить с помощью криптонового красного источника с длиной волны излучения 647 нм, так как оно абсорбируется в слое пигментного эпителия при минимальном повреждении сетчатки.

Сроки лазерного воздействия определяются состоянием зрительных функций и характером изменений в макуле. В случае появления экссудации и нарушения зрения целесообразно провести флюоресцентную ангиографию и, при наличии показаний, лазерную коагуляцию. При экссудативной отслойке ретинального пигментного эпителия (РПЭ) в макулярной зоне проводят барьерную лазерную коагуляцию в виде "подковы", открытой в сторону папилломакулярного пучка. Экссудативную отслойку пигментного эпителия вне макулярной области "закрывают" коагулятами полностью. При распространенной экссудативной отслойке нейроэпителия требуется проведение "решетчатой" лазерной коагуляции в центральной зоне сетчатки. При наличии хороидальной или субретинальной неоваскулярной мембраны рекомендуется полное закрытие патологического очага лазеркоакулятами III степени. При этом необходимо учитывать локализацию неоваскулярной мембраны и ее удаленность от аваскулярной зоны.

Прогноз эффективности лазерной хирургии ухудшается при сочетании отслойки РПЭ с локальной хороидальной неоваскуляризацией, особенно при ее локализации непосредственно под участком отслоенного РПЭ. В то же время при парапапиллярном расположении хороидальной неоваскуляризации часто достигают наилучших анатомических и клинических результатов.

В последние годы получены также обнадеживающие результаты применения диодных лазеров и фотодинамической терапии с целью коагуляции хороидальных неоваскулярных мембран, а также радиотерапии в низких дозах для лечения субфовеальной неоваскуляризации.

Хирургические методы

Нарушения хороидального кровообращения, как один из звеньев патогенеза легло в основу многих применяемых хирургических методов лечения, главная задача которых состоит в улучшении кровоснабжения макулярной зоны.

Первые попытки в этом направлении были предприняты в начале XX в. и сводились к улучшению ретинального кровообращения за счет резкого снижения внутриглазного давления. С этой целью проводили повторные парацентезы или заднюю трепанацию склеры. В дальнейшем стали создавать искусственное коллатеральное кровообращение во внутренних оболочках глаза.

В последующем это явилось основой ряда модификаций реваскуляризирующих операций, которые заключались в подведении к заднему полюсу глаза различных биотрансплантатов. Недостатком всех этих операций является травматичность проведения трансплантата между склерой и сосудистой оболочкой и угроза таких осложнений, как гемофтальм, кровоизлияния в сетчатку и ее отслойка.

Другой тип оперативных вмешательств, направленных на улучшение кровоснабжения макулярной области, - вазореконструктивные операции: пересечение ветвей поверхностной височной артерии и перевязка или пересечение вортикозных вен.

Отмечается определенная эффективность подобных операций, однако электроретинографические исследования показали, что если в результате флебодеструкции латеральных вортикозных вен биоэлектрическая активность макулярной зоны в послеоперационном периоде объективно возрастает, то скотопические компоненты ЭРГ, отражающие функциональное состояние периферических отделов сетчатки, угнетаются, т.е. влияние операции на общий электрогенез сетчатки далеко не однозначно. Это ограничивает возможности применения метода. В настоящее время преобладающим является мнение о неэффективности этих операций при транссудативных процессах.

Перспективным направлением в лечении экссудативной ВМД является развитие эндо- и трансвитриальных методов макулярной хирургии. Г. Е. Столяренко (1989, 1990) разработан новый принцип хирургического лечения транссудативных макулопатий, который состоит в эвакуации содержимого субретинальных полостей. Новый подход основан на гипотезе автора о механизмах накопления жидкости и роста неоваскулярной ткани в субретинальном пространстве.

Им установлены гидрофильный характер и вязкость содержимого, обусловленные преобладанием в нем кислых мукополисахаридов (гликозаминогликанов), что может предопределять постепенное увеличение объема субретинальной полости за счет связывания этим содержимым жидкости из окружающих тканей и его гиперосмотического набухания. Показано также, что содержимое субретинальных полостей является объектом направленного роста новообразованных сосудов из увеального тракта

По данным Г.Е. Столяренко, использование предложенного им метода трансвитреального опорожнения полостей отслоек РПЭ и нейроэпителия при транссудативной фазе ВМД позволяет добиться исчезновения транссудата в области желтого пятна, что приводит к стабилизации процесса в 90 % случаев. При этом у 58 % пациентов острота зрения повышается однако способность к чтению без применения специальных средств корекции слабовидения не восстанавливается.

Консервативная терапия дисциформной ВМД часто малоэффективна. С целью замедления прогрессирования процесса, уменьшения отека сетчатки в макулярной области, резорбции кровоизлияний назначают ангиопротекторы, антиоксиданты, местную и общую дегидратационную терапию, гемостатические препараты, фибринолитики.

В связи с этим в МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца разработан новый метод гемокомпонентной терапии экссудативно-гемморагической формы ВМД с применением активированной аутоплазмы, оказывающей фибринолитическое и антиоксидантное действие.

Лечение атипичных форм ВМД не отличается от лечения обычных форм традиционными методами. При центральных разрывах сетчатки проводят отграничивающую лазерную коагуляцию.

О перспективах лечения

Трансплантация ретинального пигментного эпителия

В последние годы предпринимают попытки осуществления трансплантации РПЭ в экспериментальных условиях в качестве альтернативного или дополнительного метода лечения макулярной дегенерации, связанной с возрастом. Если еще 15 лет назад проведение пересадки ретинальной ткани казалось невозможным, то сегодня ее успешно выполняют на животных в нескольких экспериментальных лабораториях в разных странах.

Имеется также опыт трансплантации клеток РПЭ более чем у 20 пациентов с ВМД. Кроме того, у такого же числа больных с пигментным ретинитом проведена трансплантация нейрональных клеток сетчатки.

При экссудативной форме ВМД после удаления субретинальных неоваскулярных мембран применяют локальные трансплантаты (так называемые бляшки - patch), а при "сухой" форме - малые трансплантаты (или Wok-бляшки) и суспензию клеток РПЭ.

Показано, что время выживания фетальных человеческих аллотрансплантатов в субретинальном пространстве зависит от размера и характеристики самого трансплантата, его ретинальной локализации, локальных условий (степени экссудации), при которых производят операцию. Малые экстрафовеальные трансплантаты при неэкссудативных формах ВМД выживают длительное время (годы). Однако большинство других трансплантатов, особенно при дисциформной стадии, не выживает, что, как полагают, является следствием их отторжения организмом.

Таким образом, главным направлением будущих исследований в этой области является развитие методов, предотвращающих отторжение лоскута и иммунологическую реакцию несовместимости пересаженной ткани. По мнению P. Gouras и группы американских исследователей из Колумбийского университета (1998), для успешного проведения трансплантации необходимы два основных условия.

  • Первое - улучшение хирургической техники с целью предотвращения или минимизации любой воспалительной реакции на участке трансплантата, поскольку воспаление провоцирует иммунные реакции, и широкое применение электронно-контролируемых методов "микроинъекций", позволяющих создавать условия, необходимые для отслоения пузырька нейрональной сетчатки, внутри которого должен размещаться трансплантат. Большое значение имеет также качество трансплантата. N.S. Bhatt и соавт. (1996) полагают, что наиболее тонким, прецизионным подходом в трансплантации является введение в субретинальное пространство клеток фетального человеческого РПЭ, культивированных на коллагеновом субстрате. По мнению D. BenEzra (1996), для минимизации воспалительной реакции предпочтительнее использовать не суспензию клеток РПЭ, а локальный пласт эмбрионального РПЭ. Кроме того, он предполагает, что большие потенциальные возможности имеет клиническое использование эпидермального фактора роста в связи с его значительной и специфической активностью как стимулятора пролиферации клеток РПЭ. В этой связи L.V. Del Priore и соавт. (1996) акцентируют внимание на цитокинах, которые могут быть ответственны за ауторегуляцию пролиферации клеток пигментного эпителия.
  • Второе условие, определяющее успех трансплантационной хирургии, по мнению P. Gouras (1998), состоит в развитии методов, которые подавляют отторжение трансплантируемой ткани. Уже предпринимают попытки систематизировать методы иммуносупрессии, применяемые при лечении ВМД, которые в настоящее время являются стандартными при трансплантации органов: применение циклоспорина, азатиоприна и стероидов. При этих условиях устойчивость лоскута РПЭ к отторжению увеличивается более чем на 1 нед. Авторами сделан вывод о необходимости выработки в экспериментах на животных минимальных доз, необходимых для достижения адекватной иммуносупрессии, чтобы предотвратить отторжение аллотранспантата РПЭ.

Учитывая новизну метода, все хирургические процедуры, проводимые у человека, следует рассматривать как экспериментальные, поэтому необходимо оценить возможность проведения более умеренной иммуносупрессии у пожилых пациентов с ВМД. В настоящее время на экспериментальной модели (кролик) изучают эффективность медленного освобождения капсул циклоспорина-А, которые, будучи размещенными в витреальной камере, должны создавать локальную, а не генерализованную иммуносупрессию. Проблема состоит в том, чтобы обеспечить действительно медленное освобождение циклоспорина-А, поскольку ускоренное освобождение капсул вызывает некоторое повреждение фоторецепторов, что не способствует успеху трансплантации.

Несмотря на возрастающий клинический опыт пересадок РПЭ, вопрос о том, могут ли аллотрансплантаты пигментного эпителия реально влиять на течение связанной с возрастом макулярной дегенерации, остается неясным. Предполагается, что возможность хирургического лечения этого заболевания станет очевидной, если будет достигнута успешная реконструкция монослоя здорового РПЭ (хотя бы в области аллотрансплантата) через все слои в макуле, что в свою очередь требует совершенствования субфовеальной хирургической техники.

Несомненно также, что для сохранения целостности клеток потребуется испытание и модификация техники их "доставки". До сих пор еще остается неизвестным, будет ли хорошо функционировать здоровый монослой, помещенный на поверхность атрофичного слоя РПЭ хозяина: как целостный бислой или мультислой пигментного эпителия. Как показано в исследованиях на обезьянах, мультислой трансплантированного РПЭ человеческого плода, т.е. ксенотрансплантат, может поддерживать некоторые наружные сегменты палочек и колбочек по крайней мере в течение 6 мес.

 

Генная инженерия

В последнее время выполняются исследования по трансдукции культивированного фетального РПЭ человека с помощью ретровируса (антивируса), который внедряет в эти клетки два гена: ген, продуцирующий зеленый флуоресцентный белок (ЗФБ), и ген, продуцирующий эндостатин или ангиостатин (потенциальные антинеоваскулярные факторы).

ЗФБ полезен в эксперименте, так как позволяет видеть трансплантаты в живой сетчатке неинвазивным способом в процессе использования сканирующего лазерного офтальмоскопа (аргоновый лазер 488 нм через флюоресцентный барьерный фильтр). Подобным способом можно проследить отторжение ксенотрансилантата в сетчатке in vivo и сравнить действие капсул циклоспорина-А медленного освобождения и плацебо.

Ген эндостатина полезен для предотвращения неоваскуляризации, но из-за существующей реакции отторжения он пока не может активно использоваться ни для алло-, ни для ксенотрансплантатов. Однако есть надежда на решение данной проблемы в ближайшем будущем.

Другая стратегия в использовании генной инженерии клеток для борьбы с неоваскуляризацией, разрабатываемая в Колумбийском университете (США), состоит в попытке трансдукции вируса в пигментный эпителий радужки пациента, полученный путем простой иридэктомии. Пигментный эпителий радужки может быть культивирован, трансдуцирован с последующей экспрессией гена in vitro и затем трансплантирован в субмакулярное пространство в непосредственной близости к области неоваскуляризации. Такие аллотрансплантаты должны, по мнению P. Gouras, выживать неограниченно долгое время и локально освобождать эндостатин для подавления неоваскуляризации. Существуют также гены-контролеры, добавление которых к вирусной конструкции позволит "включать" и "выключать" экспрессию эндостатина с помощью антибиотика.

Полагают, что подобная стратегия лечения неоваскуляризации является перспективной и многообещающей. Один из ее недостатков - относительная длительность процедуры выращивания и трансдукции достаточного количества пигментного эпителия радужки in vitro (2-3 нед), в то время как в большинстве случаев процесс неоваскуляризации требует быстрого вмешательства. Однако для временного подавления неоваскуляризации в этот промежуток времени предлагается применение других методов терапии, таких, как фотодинамическая.

Также вам будут интересны:
Лечение ЦХРД
Центральные хориоретинальные дистрофии - необратимые дегенеративные изменения в хориокапиллярном слое сосудистой оболочки глаза, затрагивающие пигментный слой сетчатки и мембрану Бруха.
18.06.2015
Прочесть