Топирамат

Написала Левина Дарья, последняя правка от 25.04.2021

Топирамат Топирамат является противоэпилептическим средством, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов. Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Повышает активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов, препятствует активации каинат/АМПК (а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме 1 до 200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II-IV). По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данное действие топирамата не является основным компонентом его противоэпилептической активности.

При применении топирамата описан синдром («синдром цилиохориоидального выпота»), включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом исследовании выявляют миопию, уплощение глубины передней камеры, гиперемию и повышенное ВГД, а также может быть мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, который вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы.

Впервые случай острого двустороннего увеального выпота и закрытоугольной глаукомы, возникших на фоне приема топирамата, был описан J. Banta и соавт. в 2001 г.  По данным зарубежной научной литературы, топирамат-индуцированная закрытоугольная глаукома (ТиЗУГ) в подавляющем большинстве случаев носит двусторонний характер. В 85% случаев клинические проявления ТиЗУГ возникли в течение первых 2 нед., в 5,8% случаев – в течение нескольких часов после увеличения дозы топирамата вдвое. У 63% пациентов уровень ВГД составляет 40 мм рт.ст. и более, у 78% пациентов разница ВГД между двумя глазами была менее 5 мм рт.ст.

В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которую редко выявляли у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. 

Одна из самых ранних гипотез возникновения миопического сдвига и закрытоугольной глаукомы была предложена H. Sen и соавт. (2001), согласно которой проникновение топирамата в вещество хрусталика изменяет его осмотический статус, вызывая его набухание. Позже J. Craig и соавт. (2004) показали, что набухание хрусталика лишь незначительно (9–16%) способствует уменьшению глубины передней камеры глаза и, следовательно, не может быть единственной причиной миопического сдвига.

N. Ikeda и соавт. предположили, что в результате цилиохориоидального выпота (на фоне применения производных сульфаниламидов) возникает передняя ротация цилиарных отростков, что вызывает сужение цилиарной борозды и вследствие этого смещение иридохрусталиковой диафрагмы кпереди. Кроме того, отек цилиарного тела может привести к расслаблению волокон цинновой связки, вызывая утолщение хрусталика и развитие близорукости. Предложенный механизм острого закрытия УПК и развития транзиторного миопического сдвига был подтвержден на основании данных ультразвуковой биомикроскопии (УБМ) и ОКТ переднего сегмента глаза. Кроме того, нарушение кровообращения в сосудистой оболочке хориоидеи и повышенная проницаемость сосудов хориоидеи может играть определенную роль в развитии цилиохориоидального выпота.

Лечение предусматривает отмену препарата Топирамат, применение местно тимолола, дорзоламида, бримонидина и пероральное или внутривенное введение ацетазоламида. Однако, учитывая, что ацетазоламид является производным сульфаниламида и может вызывать побочные эффекты, аналогичные тем, которые вызывает топирамат, некоторые авторы не рекомендуют назначать его при данной патологии. Гиперосмотические агенты (например, внутривенное введение маннитола) также могут применяться для снижения офтальмотонуса у пациентов с ТиЗУГ. В многочисленных исследованиях ввиду наличия воспалительного компонента в развитии ТиЗУГ применяли стероидные препараты (например, преднизолон) местно и даже системно.

Существуют данные о том, что циклоплегические препараты (циклопентолат или атропин) эффективны в снижении ВГД при ТиЗУГ, поскольку они вызывают ретракцию цилиарных отростков. Назначение пилокарпина и других миотических препаратов следует избегать, поскольку они могут усугубить смещение хрусталика-диафрагмы радужки.

В случае рефрактерности ТиЗУГ также применяются лазерная или хирургическая иридэктомия, аргоновая лазерная периферическая иридопластика или хирургическое вмешательство, включая дренирование супрахориоидального пространства.

Клинический сллучай:

Соколовская Т. В., Яшина В. Н., Махно Н. А. Закрытоугольная глаукома, иридохрусталиковый блок, цилиохориоидальная отслойка и транзиторная миопия на фоне приема топирамата //Офтальмохирургия. – 2021. – №. 1. – С. 57-62.

Пациентка Ж., 32 лет, обратилась с жалобами на значительное снижение зрения обоих глаз, головную боль в лобной области. Из анамнеза известно, что пациентка 4 года находится под наблюдением невролога с диагнозом эпилепсия, постоянно принимает противоэпилептические препараты («Кеппра» и «Депакин»). На фоне проводимого лечения эпилептических приступов не отмечалось. Считает себя соматически здоровой, травмы головы отрицает. 

Со слов пациентки, с детства острота зрения обоих глаз составляла 1,0, поводов для обращения к офтальмологу не было. За 10 дней до появления указанных жалоб пациентке была проведена коррекция терапии – был назначен препарат «Топамакс» (топирамат). В течение 7 дней доза препарата составляла 25 мг/сут, с 8-го дня терапии доза была увеличена вдвое – до 50 мг/сут. Через 3 дня пациентка отметила резкое снижение зрения обоих глаз, чувство тяжести в глазах и головную боль в лобной области. Пациентка почувствовала себя «слепой» и беспомощной, в оптике самостоятельно приобрела очки с линзами –6,0 дптр на оба глаза и незамедлительно обратилась к офтальмологу по месту жительства.

Со слов пациентки, при обследовании было отмечено повышение уровня ВГД по Маклакову: на OD – до 39 мм рт.ст., на OS – до 37 мм рт.ст., и была назначена интенсивная гипотензивная терапия: инстилляции раствора тимолола 0,5% 2 раза в день, бринзоламида 1% 3 раза в день, внутрь ацетазоламид 500 мг/сут. Для нормализации ВГД по месту жительства пациентке было рекомендовано удаление хрусталика на обоих глазах. В МНТК «Микрохирургия глаза» пациентка обратилась на следующий день.

При обследовании:

  • острота зрения правого глаза – 0,02 sph –5,75 cyl –0,5 ax 90=0,9; острота зрения левого глаза – 0,02 sph –5,75 cyl –0,5 ax 120=0,9.
  • уровень ВГД (P0) OD=26 мм рт.ст., OS=23 мм рт.ст. на фоне указанной ранее гипотензивной терапии.
  • периметрия на обоих глазах - границы поля зрения не изменены.
  • УЗИ глаза: глубина передней камеры OD – 2,39 мм, OS – 2,40 мм, толщина хрусталика OD – 4,12 мм, OS – 4,15 мм, передне-задняя ось глаза OD – 22,58 мм, OS – 22,71 мм.
  • биомикроскопия: оба глаза спокойны, роговица прозрачна, передняя камера мелкая в центральной зоне, на периферии – щелевидная, радужка структурна, зрачок 3,0 мм, правильной формы, хрусталик прозрачный. При офтальмоскопии на обоих глазах: стекловидное тело без изменений, диск зрительного нерва (ДЗН) бледно-розового цвета с четкими границами, Э/Д 0,5, сосуды сетчатки нормального калибра, центральная зона сетчатки без изменений.
  • гониоскопии: на обоих глазах УПК закрыт корнем радужки на всем протяжении.
  • ОКТ: Э/Д на OD=0,46, OS=0,49; площадь нейроретинального пояска на OD=1,44 мм², OS=1,38 мм² ; толщина слоя нервных волокон в пределах нормы на обоих глазах, толщина сетчатки в центральной зоне в норме на обоих глазах.
  • В-сканирование: на обоих глазах кверху и книзу от ДЗН наблюдается отек оболочек, на остальном протяжении – субтотальная плоская отслойка сосудистой оболочки высотой 1,18 мм.
  • ультразвуковая биомикроскопия: глубина передней камеры глаза от эндотелия составила на OD – 1,69 мм, на OS – 1,77 мм, УПК на обоих глазах закрыт корнем радужки на всем протяжении, определяется двусторонняя ЦХО во всех квадрантах глазного яблока (в нижнем квадранте высотой 0,92 мм) с передней ротацией цилиарного тела.

В результате обследований был установлен диагноз: Закрытоугольная глаукома, иридохрусталиковый блок, ЦХО, транзиторная миопия обоих глаз (на фоне приема топирамата). Пациентке были рекомендованы прекращение приема лекарственного средства «Топамакс», консультация невролога для подбора альтернативного противоэпилептического средства. Через 7 дней, на фоне отмены препарата «Топамакс», при обращении в клинику положительной динамики на обоих глазах отмечено не было. В амбулаторных условиях пациентке была проведена лазерная иридэктомия на обоих глазах по стандартной технологии с помощью Nd-YAG-лазера.

Интраоперационно наблюдалось углубление передней камеры глаза до средней глубины, на обоих глазах при гониоскопии непосредственно после лазерного вмешательства определялся открытый УПК, средней ширины, пигментация структур дренажной зоны – 0–1-й степени.