Аргироз

АргирозАргироз – бурая и/или черно-серая пигментация кожи, слизистых оболочек, тканей внутренних органов и глаз, обусловленная отложением в них серебра (Ag).

Аргироз развивается постепенно. Сначала появляется характерное серовато-коричневое окрашивание десен, затем гиперпигментация и изменение цвета открытых участков тела. Позднее присоединяется гиперпигментация склер, ногтевых лож и слизистых; описано синее окрашивание внутренних органов, которое случайно обнаруживали при аутопсии. Для подтверждения диагноза проводят биопсию кожи с окрашиванием полученного материала гематоксилином и эозином.

К аргирозу приводят значительно меньшие дозы серебра, чем те, что вызывают острое отравление; интенсивность окрашивания кожи прямо пропорциональна количеству металла в организме. Как правило, аргироз развивается, когда в организме накапливается около 8 г серебра, но известен случай, когда к аргирозу привело в/в введение 4 г комплексного соединения этого металля с сальварсаном (всего 1 г в пересчете на металлическое серебро)

Традиционно выделяют несколько условий, способных привести к развитию аргироза

  • Профессиональное воздействие, профессиональный (а. professionalis) – у лиц, связанных с добычей и обработкой серебряной руды, а также с промышленным использованием различных соединений Ag. Рабочие, участвующие в добыче Ag, его очистке, изготовлении сплавов, постоянно подвержены воздействию этого металла. Ag используют также при производстве зеркал, химикатов для фотографических процессов, электрооборудования, монет, столовых приборов и драгоценностей . В подобных случаях аргирощ развивается из--за продолжительной импрегнации солями Ag кожи при непосредственном контакте.
  • Медицинская и парамедицинская практика, косметика, аргироз фармакологический - вследствие длительного лечения препаратами нитрата с Ag. Наиболее частая причина – длительное использование солей Ag для промывания мочеиспускательного канала и мочевого пузыря. Лекарства на основе Ag до сих пор используют при эрозиях, язвах, избыточных грануляциях, трещинах, остром конъюнктивите, трахоме и хроническом гиперпластическом ларингите. Ag также используется при изготовлении зубных протезов и пломб, иногда - в хирургической практике: при операциях на органах брюшной полости изредка применяют шовный материал, изготовленный из Ag.

Историческая справка

История применения Ag в лечебных целях насчитывает столетия.

«Шлак серебра заживляет язвы и препятствует кровотечению из почечуйных шишек и свищей» ; указывают также, что Ибн Сина (ок. 980–1037) использовал серебряные опилки, как «очиститель крови, для активации дыхания и для трепета сердца». Он описывал пациента с синеватым окрашиванием глаз, связанным с приемом Ag внутрь; вероятно, это упоминание – первый зарегистрированный случай аргироза .

Термин argyria был впервые использован Фуксом в 1840 г.

В средневековье нитрат Ag использовали при заболеваниях нервной системы, таких как эпилепсия и спинная сухотка. Учащение случаев заболевания отмечено в самом конце ХIX века.

После исследований свойств Ag Halstead из университета Джонса Хопкинса (США) стал использовать серебряную фольгу и марлю для укрывания ран с целью предотвращения их инфицирования, в дальнейшем популяризация использования серебра и его солей как безопасных антисептиков продолжалась .

В РФ нитрат серебра (AgNО3) используется в качестве вяжущего, противовоспалительного и бактерицидного средства для применения на коже в форме 2-10% раствора, 1-2% мази и 0,25-2% раствор для слизистых оболочек.

В предантибиотическую эру коллоидное серебро использовали в каплях от насморка, при синуситах и как средство от простуды. Также его применяли наружно в виде мази (для лечения сифилиса). Позже его использовали как вяжущее средство.

Характеристики

Общепринятое международное наименование: серебра протеинат (Argentum proteinate);

Торговые наименования:

  • серебро коллоидное (Silver colloidal),
  • серебро протеиновое (Silver protein).

В РФ серебра протеинат обозначается как

  • Колларагол (мелкие пластинки, содержащие 70% серебра; обычно применяют его водные 0,2–5% растворы, 15% мази) и
  • Протаргол (порошок, содержащий 7,8–8,3% серебра; применяют на слизистые оболочки в виде 1–5% раствора).

В 1967 г. был разработан сульфазин серебра (1%). Это было наиболее часто используемое вещество местного применения для лечения ожогов . В РФ применяется сульфазина серебряная соль.

Отечественные гомеопатические монокомпонентные средства:

  • серебра йодид (Silver iodide),
  • серебра нитрат (Silver nitrate),
  • серебра оксид (Silver oxide),
  • серебра фосфат (Silver phosphate),
  • серебра хлорид (Silver chloride),
  • серебра цианид (Silver cyanide),
  • серебро металлическое (Silver metallic)

В последние десятилетия обнаруживается, первоначально в США, новый всплеск интереса к применению Ag в профилактических и лечебно-оздоровительных целях. Спрос индуцирован компаниями, производящими биологически активные добавки (БАД).

Реклама необоснованно информирует, что БАДы, содержащие Ag, эффективны в борьбе против СПИДа, рака, инфекционных болезней, гельминтозов, хронической усталости, болезней кожи, геморроя, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и многих других патологических состояний. Некоторые предприятия оптовой и розничной торговли заявляли, что коллоидное Ag эффективно против сотен болезней .

Так, компания «Seasilver international» вообще утверждала, что все американцы страдают от «серебряного дефицита».

Лабораторные исследования, проведенные американским Агентством по медикаментам и продуктам питания (FDA), обнаружили, что количество Ag в некоторых образцах БАД, содержащих коллоидное Ag, варьирует в пределах от 15,2 до 124% от цифр, заявленных на упаковках продукта. Количество Ag, приводящего к развитию аргироза, точно не известно. Однако FDA пришло к выводу, что риск использования серебросодержащих продуктов явно превышает любую гипотетическую выгоду.

Клинические случаи

Современные описания типичного развития системного аргироза или локальной аргирии у людей, использовавших продукты, содержащие Ag, таковы.

У 56-летнего мужчины, который распространял и использовал коллоидное Ag в течение трех лет, появилось сине–серое окрашивание ногтей, обнаружен очень высокий уровень серебра в крови .

Супружеская пара принимала рекомендованные натуропатом «пищевые добавки», содержащие Ag; у обоих супругов развился системный аргироз.

У 56-летней женщины впервые было отмечено изменение цвета кожи в возрасте 14 лет. Известно, что с 11 лет пациентка использовала «от аллергии» капли для носа неизвестного состава, и 3 года спустя ее кожа стала серой. Биопсия кожи подтвердила отложение Ag.

Стэн Джоунс, кандидат от штата Монтана в американский Сенат, сознательно начал принимать коллоидное Ag в 1999 г. Для его приготовления он использовал электрические серебряные провода, погруженные в стакан воды. 

Мужчина 57 лет стал применять коллоидное Ag 15 лет назад. Он занимался самолечением: пытаясь избавиться от дерматита, втирал концентрат коллоидного серебра себе в кожу и пил настойку из того же средства. Он до сих пор пьет коллоидное Ag, считая его лекарством от всех болезней.

У двух мужчин, 63 и 76 лет, развился системный аргироз после года использования продукта, разрекламированного в Интернете как профилактическое противоинфекционное средство – обогащенная Ag вода в бутылках.

У 16–летнего подростка развилась сине–серая пигментация всего тела после употребления БАДов, содержащих Ag, в течение года.

58–летний мужчина лечил предполагаемую инфекцию мочевыводящих путей с помощью раствора коллоидного Ag, приготавливаемого в домашних условиях. Принимал раствор внутрь 12 раз в сутки в течение 4 дней. Аргироз развился приблизительно 4 недели спустя .

У 38–летнего мужчины развился аргироз после ежедневного приема раствора коллоидного Ag, который он принимал для лечения артрита. Изучив способы приготовления коллоидного Ag в Интернете, он решил самостоятельно готовить раствор, выщелачивая Ag из серебряной проволоки. Приготовленный раствор употреблял 3 раза в сутки в течение 10 месяцев.

В отечественной медицинской литературе имеется описание профессионального аргироза:

Мужчина 57 лет обратился в Центральный кожно–венерологический институт в связи с изменением цвета кожи, появившимся 10 лет назад. Известно, что вначале возникла синюшно–серая окраска лица, затем верхней половины туловища, ногтей, нижних конечностей. Интенсивность ее нарастала. На момент осмотра: равномерное серо–синее окрашивание кожи всего тела, окрашены волосы, глазные яблоки, слизистые оболочки век, полости рта, язык, ногти. Субъективные ощущения отсутствуют. Пациент в течение 32 лет работал на предприятии «Уральские самоцветы», постоянно контактируя с разными металлами и их сплавами. Гистологическое исследование кожи определило наличие большого количества темно–коричневых мелких гранул Ag вокруг потовых желез в области membranae propria, вокруг сосудов и среди коллагеновых волокон. Был назначен пеницилламин, лечение не дало эффекта. Сейчас известно, что пигментация, обусловленная Ag, является постоянной и необратимой, поэтому назначение лекарств, способствующих повышенному выделению металлов с калом и мочой, не оказывает никакого терапевтического воздействия.

В сентябре 2008 г. в неврологическое отделение стационара поступила пациентка 68 лет с диагнозом: повторный ишемический инсульт в бассейне правой средней мозговой артерии, гипертоническая болезнь III ст., атеросклероз сосудов головного мозга. При осмотре обратила на себя внимание серо–синяя окраска кожи, волос, слизистой оболочки полости рта, конъюнк­тив, склер и ногтей, особенно в области околоногтевых валиков. Пигментация была более выражена на лице, шее и в области околоногтевых валиков. Как сообщили родственники больной, четыре года назад, в 2004 г., пациентка приобрела популярное портативное устройство – «серебритель воды генератор коллоидных ионов серебра». Ежедневно в течение двух лет она выпивала по 200 мл воды, обработанной этим устройством. Внешняя пигментация появилась относительно внезапно в апреле 2008 года, через 2 года после окончания употребления воды, содержащей Ag. В 2005 г. перенесла острое нарушение мозгового кровообращения с нарушениями преимущественно речи и последующим удовлетворительным восстановлением. Можно предположить, что самолечение внесло определенный вклад в эволюцию неврологических расстройств. Биопсия кожи по этическим соображениям не производилась. Выписана домой на долечивание.

В октябре 1996 FDA предложило запретить использование Ag коллоидного и его солей в лекарствах, в том числе безрецептурного отпуска, а также в БАД. Соответствующий закон США был принят в 1999 г.

В течение 2000 г. FDA разослало предупреждения более чем 20 компаниям, интернет–сайты которых продолжали вносить незаконные рекомендации по применению препаратов, содержащих коллоидное Ag.

Патологическая физиология

Большая часть поступившего с пищей Ag всасывается в тонкой кишке, механизм транспорта не известен. В экспериментах на животных и человеке установлено, что всасывается не более 10 процентов поступающих с пищей солей Ag. Эта доля может быть намного выше, если есть повреждение слизистой оболочки полости рта, пищеварительного тракта. Некоторые растворимые соли Ag разъедают слизистую оболочку, и это увеличивает долю усвояемого Ag.

Большая часть усвоенного Ag циркулирует в кровотоке в форме растворимого коллоида, т.е. альбумината серебра. Уровень Ag в крови у пациентов с аргирозом значительно варьирует: от 0 до 0,005 мг/л. Однако опубликованы данные о единственном пациенте, у которого спектрографический анализ показывал уровень Ag в крови 0,5 мг/л, обнаруженный примерно через неделю непрерывного использования капсул нитрата Ag внутрь.

Остается необъясненным факт совершенно разной реакции на употребление Ag – от ее отсутствия и до тяжелого аргироза. Часть альбумината Ag депонируется в тканях в форме металлического Ag. Самые высокие концентрации Ag найдены в коже, печени, селезенке и надпочечниках. Хотя считалось, что Ag не способно проникать через гематоэнцефалический барьер, недавно было показано, что соли Ag, поступающие в организм парентерально, могут накапливаться в нейронах и глиальных клетках головного и спинного мозга.

Не существует экспериментального подтверждения токсического воздействия Ag на периферическую нервную систему, хотя депозиты сульфида Ag были обнаружены в области кожных нервов. Количество серебра, депонированного в различных тканях, непосредственно пропорционально кровоснабжению соответствующего органа. Исследования на животных демонстрируют, что большая часть поглощенного серебра выводится с калом.

Гистология

Хотя любые органы могут быть участком отложения Ag, все же в коже и соединительной ткани обнаруживаются его наиболее высокие концентрации. Гранулы Ag (микроскопически определяются как мелкозернистые гранулированные депозиты черного пигмента) предпочтительно локализуются

  • в базальной пластинке секреторной части потовых желез,
  • эластических волокнах сосочкового слоя дермы (но не в эпидермисе),
  • коллагеновых волокнах кожи и, в меньшей степени, в тканях, окружающих область волосяного фолликула и сальной железы, артериолярных стенках, периневральных тканях и мышце, поднимающей волос.
  • Отмечалось также внутриклеточное отложение Ag в макрофагах.
  • Кожный пигмент может быть сульфидом Ag, хлоридом или металлическим Ag.

Хотя при гистологическом исследовании патологических изменений и воспалительных реакций, вызванных серебром, не обнаруживается, при аргирозе возрастает синтез меланина, поэтому обычно усилена пигментация открытых участков кожи. Предполагается, что под действием света происходит распад комплексов белок-серебро (как при проявлении фотоснимка). Металл в сочетании с солнечным излучением еще сильнее стимулирует синтез меланина, так что в коже открытых участков тела его становится еще больше. Пигментация является постоянной и необратимой.

Пигмент обесцвечивается 1% раствором феррицианида калия в 20% растворе тиосульфата натрия, таким образом доказывая наличие ионов Ag. Подобный пигмент был также найден в передней части гипофиза, миокарде, печени, селезенке, надпочечниках, предстательной железе, щитовидной железе и почках.

Токсикология

Неблагоприятное влияние Ag на организм человека зависит от дозы, продолжительности, пути поступления (то есть с пищей или БАДами, ингаляционно, или через кожу), а также от индивидуальных особенностей человеческого организма. Основным источником потребления Ag для человека является питьевая вода. В меньших количествах оно содержится в пище. Это природное Ag, в норме содержащееся в воде (речных водах и озерах) и почве, составляет, до 0,2–2,0 х 10–9 и до 0,2–0,3 х 10–6 соответственно.

Исследования, проведенные в 1972 г., обнаружили, что ежедневное поступление Ag с пищей при стандартном рационе составляет 27–88 мкг в сутки. Агентство по охране окружающей среды США (EPA, Environmental Protection Agency) установило допустимую суточную дозу (RfD) Ag, не вызывающую некроза клеток, 5 мкг на 1 кг массы тела в сутки. При потреблении относительно меньших количеств возможно развитие аргироза, хотя при этом никакие патологические изменения или воспалительные реакции в органах не наблюдаются. Однако превышение указанной дозы в эксперименте приводит к развитию осложнений.

Поступление в организм очень высоких доз коллоидного Ag может привести к коме, отеку легких и к гемолизу. Коллоидное Ag также токсично для костного мозга и может быть причиной развития агранулоцитоза.

Токсический эффект неорганического Ag, поступаюшего с пищей в больших дозах, подобен эффекту любого агрессивного раствора. Это может привести к появлению болей в животе, тошноте, рвоте, и диарее. Помимо этого, возможно появление судорог, развитие шока.

Смертельная доза нитрата Ag составляет 10 г. Соли Ag более токсичны, чем альбуминат или коллоидное Ag.

К другим признакам относятся:

  • катаральное воспаление слизистой оболочки ЖКТ,
  • почечная недостаточность,
  • альбуминурия,
  • жировая инфильтрация печени, почек, сердца,
  • кровоизлияния и кровотечения,
  • идиопатическая тромбоцитопения,
  • хронический бронхит,
  • атаксия, снижение остроты сумеречного зрения, дисгевзия, большие судорожные припадки, смерть от паралича дыхательной мускулатуры;
  • першение в горле, кашель, насморк с кровянистыми выделениями, слезотечение (при вдыхании пыли с солями серебра);
  • снижение кровяного давления.

Острое отравление Ag может вызвать геморрагические и эрозивные повреждения кишечной стенки. Длительное потребление серебра, не превышающее допустимую дозу, приводит к развитию аргироза, при этом кожа и видимые слизистые оболочки приобретают бурый или сероватый оттенок. Такое окрашивание возникает из–за отложения гранул Ag, а также из–за увеличения концентрации меланина, вызванного Ag (предполагается, что серебро под воздействием ультрафиолетовых лучей индуцирует образование меланина в меланоцитах). Пигментация особенно выражена на открытых участках, таких как лицо, шея, руки, тыльная поверхность кистей рук, также данная гиперпигментация отмечается на конъюнктиве и слизистой оболочке ротовой полости. Ткани внутренних органов (почки, кишечник) приобретают бурый, пепельно–серый, черно–серый цвет с голубоватым или металлическим оттенком. Отмечается изменение цвета ногтей, особенно в области полулуний, которые окрашиваются в лазурно–голубоватый цвет. Чаще откладывается сульфид Ag, образующийся при взаимодействии других солей Ag в присутствии света с серой органической матрицы (аминокислот). Сульфид Ag может оказывать стимулирующий эффект на синтез меланина.

В наблюдениях Gaul и Staud степень пигментации кожи пациентов коррелировала с количеством поглощенного Ag. Способ поступления Ag в организм определяет появление генерализованной или локальной формы аргироза.

Периорбитальная аргирия и аргироз глаз – наиболее часто встречающееся проявление локальной формы аргироза. Она выражается в постоянной от грязно–серой до коричневой пигментации глаза и периорбитальных областей. Причем отмечено, что зрительный нерв, сетчатка, хрусталик и стекловидное тело в отличие от других структур глаза редко подвергается аргирозу. Такая гиперпигментация связана с отложением солей Ag, которые могут поступать как при применении содержащих Ag глазных капель и особенно косметики, так и при генерализованных формах.

Дифференциальный диагноз

Диагностировать отравление серебром можно по его сывороточной концентрации. В норме она меньше 1 мкг/л, а при аргирозе может достигать 500 мкг/л.

Дифференциацию аргироза проводят с:

  • метгемоглобинемией,
  • недостаточностью коры надпочечников,
  • гемохроматозом.

Прием определенных лекарств также может спровоцировать сходные изменения цвета кожных покровов и слизистых оболочек:

  • противомалярийные средства (хлорохин, гидроксихлорохин и др.); приблизительно у 25% пациентов, получающих одно из противомалярийных средств в течение, по крайней мере, 4 месяцев, появляется синевато–серая или фиолетовая окраска кожи;
  • миноциклин может обусловить точечную синевато–серую гиперпигментацию открытых участков тела, из–за чего кожа выглядит грязной; кроме того, окрашиваются слизистые оболочки, зубы и ногти; отложение пигмента в костях и щитовидной железе;
  • амиодарон может вызвать фототоксическую реакцию с окрашиванием открытых участков кожи в коричневый или синевато–серый цвет;
  • хлорпромазин, длительное применение его в высоких дозах приводит к окрашиванию в синевато–серый цвет конъюктив и открытых участков кожи;

Избыточное поступление в организм других металлосодержащих медикаментов:

  • ауротиопрол; при аурозе кожа может окрашиваться в фиолетовый или синевато–серый цвет; – длительное применение наружно препаратов ртути и висмута также может привести к появлению гиперпигментации.

Определение содержания серебра в крови спектрометрическим методом имеет низкие чувствительность и специфичность. Аргироз распознается по данным осмотра пациента и анамнестическим сведениям.

Лечение 

Комплексобразующие средства (димеркапрол, пеницилламин) и при остром отравлении, и при аргирозе неэффективны.

Гидрохинон (5% раствор или крем) снижает количество гранул серебра в верхних слоях кожи и вокруг потовых желез, а также уменьшает число меланоцитов. Чтобы предотвратить дальнейшее потемнение кожи при инсоляции, пользуются солнцезащитными кремами и косметикой.