Ретинобластома

Ретинобластома. Симптом "кошачьего глаза".Ретинобластома – злокачественная опухоль оптической части сетчатки, развивающаяся преимущественно у детей раннего возраста.

Опухоль нейроэпителиального происхождения. РБ может иметь различную степень роста, солитарные и множественные очаги в одном или обоих глазах.

Удельный вес в структуре врожденных заболеваний глаз составляет примерно 0,7%, а среди всех злокачественных опухолей детского возраста от 1,1 до 3,8%. Среди всех внутриглазных опухолей у детей частота ретинобластомы достигает 31,7-35%, а среди злокачественных внутриглазных опухолей - 90-95%. 

Этиология и патогенез

Причиной развития ретинобластомы является мутация в длинном плече хромосомы 13q14, где локализуется ген RB1.

У большинства детей с двусторонней РБ и у 15 % детей с одностороней формой заболевания при выполнении молекулярно-генетического исследования диагностируется мутация гена RB1. В редких случаях у детей со структурными мутациями в RB1 гене могут развиться внутричерепные опухоли, так называемые трилатеральные ретинобластомы, когда двусторонняя РБ сочетается с опухолью шишковидной железы, по гистологическому строению аналогичной РБ. Наследственная РБ чаще представлена мультифокальной и/или двухсторонней опухолью с более ранним возрастом манифестации (до 12 мес.). Спорадическая РБ составляет 60% всех случаев заболевания и диагностируется в более позднем возрасте как одностороннее монофокальное поражение.

ДНК-диагностика позволяет проводить скрининг членов семей с целью определения риска развития РБ, индивидуализации лечебных и профилактических подходов, а так же планирования семьи и деторождения. В более взрослом возрасте у носителей герминалиных мутаций гена RB высок риск развития других злокачественных опухолей, включая первично множественные.

Двухдарная модель канцерогенеза

Ген RBl был первым идентифицированны геном-супрессором опухлевого роста, на примере которого была сформулирована двухуданая теория канцерогенеза. Эта гипотеза предполагает, что для перехода нормальной клетки в опухолевую необхлдимо два последовательных мутационных события ("удара"). Первым событием является мутация, приводящая к образованию клетки, для которой повышен риск злокачественной трансформации. Такие мутации могут возникать как в соматических, так и в половых клетках. Показано, что при локализации первой мутации в клетках сетчатки возможно появление доброкачественного новообразования - ретиномы. 

Гистогенез ретинобластомы все еще спорен. Вирхов считал, что ретинобластома - это глиальная опухоль, однако современные авторы считают, что ретинобластома имеет нейроэктодермальное происхождение. Опухоль может развиваться в любом ядерном слое сетчатки. Опухолевые клетки имеют гиперхромное ядро различных размеров и скудную цитоплазму. Митотические фигуры многочисленны. Выражены явления некроза. В некротической зоне появляются кальцификаты, особенно в случае больших размеров опухолей. Опухолевые клетки имеют разную степень дифференциации.

Клиническая картина

По характеру роста ретинобластома еще в прошлом вке была разделена на 2 типа - эндофитный и экзофитный. Ретинобластома в своем клиническом развитии проходит несколько этапов. Некоторые авторы отмечают латентную стадию развития опухоли, при которой наблюдается изменение рефлекса глазного дна, где позднее развивается опухолевый очаг. 

В начальной стадии опухоль имеет вид ограниченного пятна сероватого цвета с неправильными нерезко очерченными контурами. нормальные сосуды сетчатки оказываются покрытыми опухолью, что позволяет отдифференцировать такое образование от обычной отслойки сетчатки. симптомом, позволяющим установить диагноз, является васкуляризация образования, различимая даже на ранней стадии ее развития.  неполноценность сосудистой стенки может приводить к появлению кровоизлияний. В зависимости от характера роста опухоли дальнейшая клиническая картина имеет сови особенности. 

Эндофитная опухоль распростараняется на внутреннюю поверхность сетчатки и проминирует в стекловидное тело.

Часто первым симптомом, который замечают родители, является белое отражение от зрачка, называемое лейкокорией. Клинические проявления РБ зависят от размера и локализации опухоли. Небольшие одиночные опухоли могут быть случайно обнаружены офтальмологом на профилактическом осмотре. Следует отметить основные клинические признаки РБ:

  • Свечение зрачка (лейкокория, или симптом "кошачьего глаза") свидетельствует о поздней стадии заболевания.
  • косоглазие (при заинтересованности макулярной области),
  • гетерохромия радужки, как проявление увеита;
  • мидриаз с отсутствием реакции зрачка на свет выявляется более, чем у трети пациентов с РБ.
  • рубеоз радужки, как результат ишемии значительной площади сетчатки. Частота возникновения данного признака зависит от запущенности опухолевого процесса.
  • реже выявляются гифема (кровь в передней камере глаза) и гемофтальм (кровоизлияние в стекловидное тело), которые чаще выявляются при смешанном росте РБ.
  • обсеменение стекловидного тела вызывает помутнение последнего.
  • псевдогипопион, узелки опухоли на радужке также могут наблюдаться при распространении опухолевых отсевов в переднюю камеру глаза.
  • буфтальм ("бычий глаз") развивается при вторичной глаукоме или при смещении кпереди опухолью иридохрусталиковой зоны.

При неправильном лечении опухоль распространяется экстрабульбарно в орбиту, околоносовые пазухи, полость носа, интракраниально, появляются регионарные и отдаленные метастазы в костном мозге, костях, ЦНС. 

В зависимости от размера и расположения опухоли, а также одностороннего или двустороннего поражения различают 5 групп больных:

  • Самая благоприятная (5) – одиночная или множественные опухоли, не выходящие за пределы экватора глаза, размером менее 4 мм

  • Благоприятная (4) – опухоли от 4 до 10 мм, также расположенные позади экватора

  • Сомнительная (3) – опухоли кпереди от экватора глаза или позади него, но более 10 мм

  • Неблагоприятная (2) – опухоли, поражающие более половины сетчатки или обсеменение очагами опухоли стекловидного тела
  • Самая неблагоприятная (1) – когда опухоль распространяется на ткани орбиты или имеются отдаленные метастазы.



Диагностика 

Глазное дно при ретинобластомеОбследование ребенка начинается со сбора анамнеза, тщательного опроса родителей, который проводится с целью выяснения возможной наследственной предрасположенности, состояния здоровья сибсов. Особое внимание уделяется течению беременности и родов, т.к. наличие гипоксии в родaх и гипероксигенации ребенка в послеродовом периоде может привести к развитию заболевания. Некоторое значение имеет проживание в экологически неблагоприятной зоне.

Основными методами обследования являются исследование преломляющих сред и глазного дна под общей анестезией и максимально расширенным зрачком с использованием биомикроскопии, прямой и обратной офтальмоскопии, сканирования глазного дна с помощью ретинальной камеры (RETCAM). Однако отслойка сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело или непрозрачные среды крайне затрудняют осмотр глазного дна и интерпретацию данных. Важным и дополнительным к офтальмоскопии является ультразвуковое исследование глаз.

При РБ выявляется высокий уровень акустического сигнала, что обусловлено наличием в опухоли кальцификатов, а также зонами между жизнеспособными и некротическими тканями. Отслойка сетчатки может выявляться при экзофитном росте опухоли. Кальцификаты обнаруживаются также рентгенологическими методами исследования. Предпочтительно проведение компъютерной томографии (КТ), при которой не только четко определяются кальцификаты, но и возможна общая оценка опухолевого поражения, распространение его за пределы глазного яблока в орбиту, по зрительному нерву, в субарахноидальное пространство, головной мозг. При отсутствии кальцификатов более информативной может оказаться магнитно-резонансная томография (МРТ). МРТ - метод выбора для выявления очагового распространения опухолевых масс. Опухоль имеет сигнал эквивалентный или немногим более интенсивный, чем стекловидное тело. МРТ, также как и КТ выявляет распространение опухоли по зрительному нерву и орбитальную клетчатку.

Первичное обследование РБ предполагает оценку состояния шишковидной железы для исключения трилатеральной РБ. Выполнение МРТ предпочтительно при подозрении на опухолевую диссеменацию по ЦНС. Радиоизотопное исследование (РИИ) скелета с технецием 99mТc и мягких тканей с цитратом галия 67Ga используется для выявления отдаленного метастазирования.

  • При биомикроскопии переднего отрезка глаза обращают внимание на степень сохранения структурности радужки, наличие опухолевых конгломератов на поверхности радужки и в углу передней камеры, симптом псевдогипопиона.
  • Повышение внутриглазного давления при тонометрии наблюдается при 3-й стадии заболевания, при высоком внутриглазном давлении может формироваться рубеоз радужки.
  • Возможно ослабление реакции зрачка на свет - паралитический мидриаз.
  • Далее проводится прямая и обратная офтальмоскопия при максимальном мидриазе с использованием склерокомпрессора для осмотра области зубчатой линии с целью выявления опухолевых очагов. Устанавливается поражение одного или обоих глаз. На основании данных осмотра для каждого глаза определяется стадия заболевания и характер роста опухоли.
  • Наряду со стандартным ультразвуковым исследованием в протокол обязательного обследования включена ультразвуковая допплерография сосудов. Эти исследования позволяют даже при непрозрачных средах выявить опухоль, определить ее параметры, локализацию, просканировать структуру образования и подтвердить наличие таких осложнений, как гемофтальм, вторичная отслойка сетчатки, а также наличие или отсутствие кровотока в самой опухоли.
  • В последнее время в практику офтальмоонколога прочно вошел метод осмотра глазного дна с помощью детской ретинальной камеры RetCam II. Большим преимуществом является возможность выявления начальных очажков опухоли на крайней периферии опухоли, точная топометрия опухоли и ее документированный мониторинг на фоне лечения, возможность обсуждения диагноза и тактики лечения в режиме консилиума.

Помимо этого дети проходят полное клиническое и инструментальное обследование (рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, термография регионарных лимфоузлов) у педиатра, невропатолога и онколога.

При необходимости энуклеации с выявленными в последующем патоморфологическими факторами риска для возможного метастазирования, а также всем пациентам группы высокого риска показано диагностическое исследование костного мозга и спинномозговой жидкости, в которых могут выявляться опухолевые клетки. Генетическое расследование и генетические консультации больных и их родственников необходимы во всех случаях РБ. После проведения комплекса диагностических мероприятий удается установить распространенность поражения и соответственно стадию заболевания

Дифференциальная диагностика

Следует отметить, что при монокулярном поражении выявлено наибольшее число расхождений диагноза. Наиболее распространенными “заболеваниями-масками” явились увеиты различной этиологии и катаракта. В остальных случаях дифференциальный диагноз проводился с ретинитом Коатса, болезнью Норри, отслойкой сетчатки, ретинопатией недоношенных, глиомой диска зрительного нерва (ДЗН), миелиновыми волокнами, кистами сетчатки, гемофтальмом, атрофией ДЗН, колобомой хориоидеи и ДЗН, пороками развития глаз, токсокарозом, саркоидозом, медуллоэпителиомой, меланомой, метастатическим поражением глаза и др.

Классификация

Классификация АВС (Амстердам, 2001)

  • Группа АМалые интраретинальные опухоли вдали от ДЗН и центральной ямки
    • все опухоли интраретинальные, максимальный размер опухоли 3 мм и менее
    • расположение опухоли не ближе чем 1,5 мм от ДЗН и 3 мм от центральной ямки
  • Группа В Все остальные отдельные опухоли, ограниченные сетчаткой (кроме группы А)
    • Опухоль-ассоциированная субретинальная жидкость менее чем в 3 мм от основания опухоли, без субретинального опухолевого обсеменения
  • Группа С - Дискретная локальная опухоль с минимальным витреальным и субретинальным опухолевым обсеменением
    • дискретная опухоль(и) с локальным нежным опухолевым обсеменением стекловидного тела над опухолью или субретинальным обсеменением менее, чем в 3 мм от опухоли
    • с наличием субретинальной жидкости более 3мм и менее 6 мм от основания опухоли
  • Группа D - Диффузные субретинальные и витреальные отсевы
    • массивное витреальное/субретинальное опухолевое обсеменение более чем в 3 мм от опухоли
    • крупные опухолевые массы в стекловидном теле и/или субретинально  
    • с наличием субретинальной жидкости более 6 мм от основания опухоли, вплоть до тотальной отслойки сетчатки
  • Группа Е - Наличие одного и более факторов неблагоприятного прогноза для сохранения зрения и глаза 
    • опухоль занимает более 2/3 глазного яблока, опухоль достигает хрусталика, расположена в или у цилиарного тела, в переднем отрезке;
    • вторичная глаукома, непрозрачные преломляющие среды в связи с кровоизлиянием (гемофтальм, гифема), орбитальный целлюлит, субатрофия глазного яблока.

Для пациентов, не подлежащих органосохраняющему лечению применима международная классификация IRSS, которая используется в случае энуклеации глаза и/или экстрабульбарного распространения опухоли, в том числе метастатического. Данная классификация определяет прогноз для жизни и необходимую программу лечения.

  • Стадия 0: Пациенты получающие консервативное лечение (используется дооперационная классификация)
  • Стадия I: Глаз энуклеирован, радикальное удаление опухоли подтверждено гистологически
  • Стадия II: Глаз энуклеирован, микроскопически резидуальная опухоль
  • Стадия III: Регионарное распространение
    • Метастатическое поражение орбиты
    • Метастазирование в предушные или шейные лимфатические узлы
  • Стадия IV: Mетастатическая болезнь
    • Гематогенное метастазирование
      • Единичное поражение органа
      • Множественное поражение органов
    • Распространение на ЦНС
      • Прехиазмальное поражение
      • Очаги в ЦНС
      • Лептоменингеальное распространение заболевания

TNM классификация злокачественных опухолей (2004г). Данная классификация дает более детальное интраокулярное представление об опухолевом процессе, в то же время позволяет оценить экстраокулярное распротранение.

Ретинобластома (ICD-O C69.2)

  • Тх – оценка первичной опухоли не возможна
  • Т0 – первичная опухоль не обнаружена
  • Т – первичная опухоль
  • Т1 – опухоль, ограниченная сетчаткой; поражение стекловидного тела отсутствует. Отслойка сетчатки не превышает 5мм:
    • Т1а – наибольшая толщина опухоли до 3 мм, причем все очаги расположены не ближе 1,5 мм от диска зрительного нерва или центральной ямки
    • Т1b – опухоль в пределах сетчатки, вне зависимости от ее расположения или размеров, вплоть до ½ от объема глазного яблока. Обсеменения стекловидного тела нет. Отслойка сетчатки не превышает 5 мм
  • Т2 – опухоль, распространяющаяся на соседние ткани или пространства (включая полость глазного яблока и субретинальное пространство):
    • Т2а – опухоль минимально распространяется на соседние ткани и пространства (включая полость глазного яблока и субретинальное пространство). В указанных структурах отсутствуют крупные опухолевые очаги и аваскулярные зоны (опухолевые отсевы), но имеются кальцинаты. Опухоль может выполнять до 2/3 объема глазного яблока
    • Т2b – опухоль значительно распространяется на соседние ткани и пространства (включая полость глазного яблока и субретинальное пространство). В указанных структурах присутствуют крупные опухолевые очаги и аваскулярные зоны (опухолевые отсевы). Возможна полная отслойка сетчатки. Опухоль может выполнять до 2/3 объема глазного яблока
    • T2c – опухоль заполняет более 2/3 глазного яблока, либо вероятность восстановления зрения отсутствует: - глаукома, обусловленная опухолью - поражение переднего отдела глаза - поражение цилиарного тела - гифема - гемофтальм- контакт опухоли с задней капсулой хрусталика - орбитальный целлюлит (выраженный некроз опухоли)
  • Т3 - опухоль поражает зрительный нерв и/или его оболочки
  • Т4 - опухоль распространяется за пределы глазного яблока

Критерий N (регионарные лимфатические узлы):

  • Nx - отсутствие минимальных требований для оценки регионарных лимфоузлов;
  • No - регионарные лимфоузлы не поражены;
  • N1- регионарные лимфоузлы вовлечены.

Критерий М (отдаленные метастазы)

  • Мх - отсутствие минимальных требований для оценки отдаленных метастазов;
  • Мо - отсутствие отдаленных метастазов;
  • М1- наличие отдаленных метастазов.

Патоморфологическая классификация

  • рТ рТх - оценка первичной опухоли не возможна
  • рТ0 - первичная опухоль не обнаружена
  • рТ1 - опухоль, ограниченная в пределах сетчатки, стекловидного тела и субретинального пространства; поражение зрительного нерва и сосудистой оболочки отсутствует
  • рТ2 - отмечается минимальное поражение зрительного нерва и /или его оболочек:
    • рТ2а – опухоль распространяется по зрительному нерву до решетчатой пластинки, без проникновения сквозь нее
    • рТ2b - отмечается очаговое поражение сосудистой оболочки
    • рТ2с – опухоль распространяется по зрительному нерву вплоть до решетчатой пластинки без проникновения сквозь нее, сочетается с очаговым поражением сосудистой оболочки
  • рТ3 – отмечается значительное поражение зрительного нерва и /или его оболочек:
    • рТ3а – опухоль распространяется по зрительному нерву через решетчатую пластинку, но не затрагивает линию резекции
    • рТ3b - отмечается обширное поражение сосудистой оболочки
    • рТ3с – опухоль распространяется по зрительному нерву через решетчатую пластинку, но не затрагивает линию резекции, сочетается с обширным поражением сосудистой оболочки
  • рТ4 – опухоль распространяется за пределы глазного яблока:
    • поражение зрительного нерва, включая линию резекции
    • поражение орбиты
    • в пределах орбиты с распространением опухоли кпереди и кзади
    • поражение головного мозга
    • поражение субарахноидального пространства
    • поражение верхушки орбиты
    • поражение зрительного нерва до хиазмы
    • поражение за пределами хиазмы
  • pNo - регионарные лимфоузлы не поражены;
  • pN1 - поражение регионарных лимфоузлов;
  • рМ0 - без отдаленных метастазов;
  • рМ1 - имеются отдаленные метастазы.

Каждый глаз должен быть оценен отдельно и соответственно, определена адекватная тактика лечения.

Стадийная классификация (Reesе-Ellsworth)

  • Группа I (самая благоприятная)
    • Солитарная опухоль, меньше чем 4 дисковых диаметров, расположенная на или позади экватора
    • Множественные опухоли, не больше чем 4 дисковых диаметра, все расположенные на или позади экватора.
  • Группа II (благоприятная)
    • Солитарная опухоль, от 4 до 10 дисковых диаметров, расположенная на или позади экватора;
    • Множественные опухоли, от 4 до 10 дисковых диаметров, расположенные позади экватора.
  • Группа III (сомнительная)
    • Любое поражение кпереди от экватора.
    • Солитарные опухоли, больше чем 10 дисковых диаметров позади экватора.
  • Группа IV (неблагоприятная)
    • Множественные опухоли, любая из которых больше, чем 10 дисковых диаметров.
    • Любое поражение кпереди от ora serrata.
  • Группа V (самая неблагоприятная)
    • Опухоли, вовлекающие более, чем половину сетчатки.
    • Обсеменение стекловидного тела.

Формы роста ретинобластомы

Существуют две основные формы ретинобластомы: монокулярная и бинокулярная. Монокулярная форма, по данным большинства исследователей, встречается в 60% случаев. Средний возраст больных при одностороннем поражении - 32 месяца. Бинокулярная форма встречается в 30-40% случаев, средний возраст - 18 месяцев, при этом глаза поражаются метахронно. Важным для определения тактики лечения заболевания, локального и витального прогноза является знание характера роста опухоли.

При экзофитном характере роста опухоль возникает и растет между наружными слоями сетчатки и пигментным эпителием. По мере роста ретинобластома отслаивает сетчатку и под ней просматривается очаг бело-серого цвета неравномерной структуры. Дальнейший рост приводит к развитию высокой субтотальной отслойки сетчатки, доходящей до хрусталика, при этом под ее куполом выявляется резко проминирующий узел опухоли нередко с очагами белой плотной ткани - кальцификатами. 

Эндофитная опухоль распространяется на внутреннюю поверхность сетчатки и проминирует в стекловидное тело. Поверхность опухоли бугристая, структура дольчатая, пронизана собственными новообразованными сосудами, быстро прорастает в стекловидное тело, образуя множество округлых разнокалиберных отсевов, плавающих в стекловидном теле в виде "стеариновых капель". Диффузная форма ретинобластомы инфильтрирует все слои сетчатки, не формируя крупных узлов и кальцификатов, прорастая в передние отделы глаза, симулируя воспалительные изменения и формируя псевдогипопион.

Лечение 

Выбор метода лечения ретинобластомы зависит от стадии заболевания. На сегодняшний день существует стремление к максимально возможному консервативному лечению. Ретинобластома – опухоль, очень чувствительная к облучению и поддается лечению цитостатиками (химиотерапии).



Применение химиотерапии в лечении РБ традиционно использовалось при локальном экстраокулярном росте по зрительному нерву или в орбиту, в ряде случаев - при дистанционных метастазах или эктопированной первичной опухоли, такой как пинеалобластома.

Локальное разрушение опухоли

к данным методам относят брахитерапию, лазерную фотокоагуляцию и криодеструкцию. Брахитерапию или ß-аппликационную терапию начали назначать при лечении внутриглазных опухолей в конце 40-50х годов прошлого века. Использование радиоактивных аппликаторов позволило увеличить дозу облучения опухоли без повреждающего действия, как на весь глаз в целом, так и ткани орбиты и периорбиты.

До последнего времени противопоказания к ß-аппликационной терапии как самостоятельному методу лечения являлись наличие мультифокальной опухоли, дистантная диссеминация опухолевых клеток в стекловидное тело, проминенция более 5 мм и диаметр основания 14 мм, юкстапапиллярная локализация и генерализация процесса.

Основными условиями успешной брахитерапии любой внутриглазной опухоли, в частности ретинобластомы, являются расчет поглощенной дозы и индивидуальное планирование. Для адекватного планирования необходимо использовать следующие показатели: толщину опухоли, диаметр основания (радиальный и меридианный), точная локализация, длина передне-задней оси глаза, состояние склеры под опухолью.

Лучевую дозу рассчитывают как на вершину образования, так и на поверхность склеры. При облучении ретинобластомы дозу на вершину опухоли рассчитывают таким образом, чтобы в зону облучения попадало 1,5-2 мм прилежащего к опухоли стекловидного тела, где обычно присутствуют клоны опухолевых клеток. С учетом облучения стекловидного тела доза на вершину опухоли должна составлять 60-80 Гр.

Методика фиксации аппликатора. Операцию проводят под внутривенным наркозом, зрачок перед операцией максимально расширяют, вводя под конъюнктиву 0,2 мл 1 % раствора мезатона. Разрез и отсепаровку конъюнктивы от склеры производят в квадранте локализации опухоли. Глазное яблоко мобилизуют наложением шелковых лигатур на прилежащие прямые экстраокулярные мышцы. С помощью транспупиллярной диафаноскопии выявляют точную локализацию опухоли и маркируют ее границы раствором бриллиантовой зелени. Запланированный ранее офтальмоаппликатор фиксируют к склере двумя эписклеральными швами за "ушки" таким образом, чтобы края его перекрывали видимую тень опухоли на 3 мм. При необходимости мышцу, расположенную в зоне локализации опухоли, или отводят в сторону крючком, или временно пересекают после прошивания. После фиксации аппликатора на конъюнктиву накладывают непрерывный шов, а периорбитально вводят 0,5 мл раствора дипроспана. Время экспозиции офтальмоаппликатора зависит от размеров опухоли и мощности аппликатора. После достижения необходимой дозы на вершине опухоли аппликатор удаляют.

В настоящее время брахитерапия является одним из обязательных компонентов органосохраняющего лечения не только двусторонних, но и односторонних опухолей.

Одним из наиболее щадящих и вместе с тем очень эффективных методов лечения начальных плоских постэкваториальных ретинобластом является фотолазеркоагуляция. Преимуществами этого метода являются короткая экспозиция, минимальное повреждение окружающей сетчатки и возможность фокусирования. Показанием к лазеркоагуляции служит наличие ограниченного очага с проминенцией до 1,5-2 мм и диаметром 6-8 мм. По данным разных авторов, количество сеансов может колебаться от 1 до 6 с интервалом 2-4 нед. Такой перерыв обусловлен необходимостью рассасывания отека и кровоизлияний после лазердеструкции опухоли. В настоящее время возможности лазеркоагуляции несколько расширились, что связано с появлением более мощных диодных лазеров и лазеркоагуляцией с помощью непрямой бинокулярной офтальмоскопии. Несмотря на все преимущества данного метода, его надо использовать очень осторожно, так как при необоснованном отклонении от разработанной методики возможны осложнения в виде ретинальных и преретинальных кровоизлияний, феномен "вскипания" опухоли, субретинальная экссудация, тракции сетчатки и преретинальный фиброз.

Методом, позволившим успешно разрушать преэкваториальные очаги начальной ретинобластомы, является криодеструкция опухолей, использовать которую начали с 1968 г.. Экспериментальные исследования Н. Lincoff в 1967 г. показали, что не все ткани и клетки одинаково чувствительны к низким температурам. Было доказано, что недифференцированные опухоли менее толерантны к воздействию хладагента, чем высокоорганизованные. Это свойство тканей и было использовано при разработке показаний к криоразрушению внутриглазных опухолей, в частности ретинобластомы. В качестве охлаждающего агента применяют жидкий азот, углекислый газ или закись азота. Температура на поверхности криоаппликатора в зависимости от хладагента составляет от -90 до -187°С. Криоаппликации наносят до появления ледяной сферы в зоне очага, что достигается при экспозиции от 40 до 60 с. В процессе замораживания возникает внутриклеточная кристаллизация, которая разрывает опухолевые клетки.

Исход лечения - регрессия опухоли и формирование плоского атрофического рубца. Проминенция опухоли не должна превышать 3 мм, диаметр основания - 4-5 мм. После криодеструкции, особенно при нарушении техники ее проведения, могут наблюдаться такие осложнения, как локальная геморрагия в стекловидное тело, вторичная пролиферация пигментного эпителия сетчатки, гипотония, вторичная отслойка сетчатки и субатрофия глазного яблока, поэтому во избежание этого осложнения очень важно выдерживать точную экспозицию. Многолетнее применение криодеструкции показало ее эффективность и результативность; в настоящее время криоразрушающие операции занимают прочное место в системе органосохраняющего лечения ретинобластом при начальных преэкваториальных ретинобластомах.

В последние годы в практику лечения ретинобластомы входит новый метод - транспупиллярная термотерапия, основанная на использовании ультразвукового, микроволнового или инфракрасного облучения. Тепло может быть доведено до всего глаза с попыткой защиты переднего сегмента глаза или оно может быть сфокусировано на определенном сегменте глаза. Цель метода - довести температуру в очаге в пределах 42-47 °С, т. е. до температуры, которая ниже коагуляционного порога. Операцию проводят с помощью диодного лазера, средняя мощность 540 мВ, средняя продолжительность процедуры 51 мин. Авторы отмечают, что эффективность лечения усиливается при одномоментном внутривенном введении химиопрепаратов. Однако, несмотря на активное внедрение термотерапии, ее применение ограничено и считается оптимальным при начальных стадиях развития заболевания. Обычно это связывают с повреждающей способностью лазера, которая не превышает 3 мм. Соответственно параметры опухоли не должны превышать 3 мм в проминенции, а основание - 6-8 мм. К отрицательным моментам относят длительность процедуры и осложнения, возникающие в процессе лечения и приводящие к снижению зрения (катаракта, помутнение стекловидного тела и др.). Обосновано применение термотерапии при кжстапапиллярной локализации опухоли, где имеется "немая" зона для офтальмоаппликатора, и парафовеолярном расположении опухолевого очага с целью сохранения зрения.

Химиотерапия

Химиотерапия опухолей - использование с лечебной целью при злокачественных новообразованиях лекарственных средств, обладающих способностью тормозить пролиферацию опухолевых клеток или необратимо их повреждать. Первое сообщение о применении химиотерапии при ретинобластоме появилось в 1953 г. (С. Kupfer), но в практику лечения она вошла более 30 лет назад и заняла в ней достойное место.

Адъювантная химиотерапия - вспомогательный метод, дополняющий хирургические и другие методы лечения с целью уничтожения микрометастазов после удаления или лучевой деструкции первичного очага. Задачей адъювантной терапии является увеличение безрецидивного периода. Терапия должна быть длительной, что обусловлено гетерогенностью популяции опухолевых клеток, и прерывистой вследствие токсичности химиопрепаратов. Длительность лечения приводит к развитию резистентности опухоли и отсутствию ответа на новые курсы. Таким образом, адъювантная химиотерапия имеет исключительно профилактический характер и не позволяет бороться с первичным опухолевым очагом.

Между тем увеличение частоты бинокулярных форм с мультицентричным поражением глаз вынуждало ученых синтезировать препараты, непосредственно воздействующие на первичную опухолевую клетку и разрушающие ее. Так появилось новое направление в химиотерапии опухолей - неоадъювантная химиотерапия, задачами которой являются снижение биологической активности опухоли, уменьшение размеров первичной опухоли, увеличение резектабельности, повышение абластики, лекарственный патоморфоз.

При инициальном лечении интраокулярной одно- и двусторонней РБ в последние годы используются следующие режимы химиотерапии:

  • Монохимиотерапия: Карбоплатин - 560 мг/м2 в/в в 1-й день, интервал между введениями 3 нед., не менее 6 курсов.
  • Комбинированная химиотерапия
    • Режим 1(группа В) - Винкристин - 1,5 мг/м2 в/в в 1-й день. Карбоплатин - 560 мг/м2 в/в в 1-й день.
    • Режим 2 (группы C и D) Винкристин - 1,5 мг/м2 в/в в 1-й день. Этопозид - 150 мг/м2 в/в в 1 -й и 2-й дни. Карбоплатин - 560 мг/м2 в/в в 1-й день. Детям в возрасте до 36 мес. дозу рассчитывают на 1 кг массы тела: винкристин - 0,05 мг/кг, карбоплатин - 18,6 мг/кг, этопозид - 5 мг/кг.
  • Локальная химиотерапия
    Селективная внутриартериальная химиотерапия мелфаланом проводится за 1 день до начала 2-4 курсов, в дозе 5-7,5 мг/м2 каждого пораженного глаза со степенью распространения опухоли, соответствующей группам С или D. Доза мелфалана 5 мг/м2 используется при одновременном лечении обоих глаз, тогда как при односторонней РБ вводится 7,5 мг/м2 . Интравитреально (в стекловидное тело) вводится 16 мкг мелфалана (0,05 мл). Данная концентрация безопасна и эффективна в отношении опухолевых отсевов.
    Как с целью химиоредукции, так и в послеоперационный период используется сле- дующая схема: Этопозид - 100 мг/м2 (при массе тела до 12 кг - 3,3 мг/кг) в/в в 1-5-й день. Циклофосфамид - 400 мг/м2 (13 мг/кг) в/в в 1-5-й день. Карбоплатин - 500 мг/м2 (12 мг/кг) в/в в 5-й день.
  • Химиотерапия второй линии (противорецидивная) Ифосфамид 1,8 г/м2 (при массе тела до 12 кг - 60 мг/кг) в/в в 1, 2, 3, 4 и 5 дни Доксорубицин 20 мг/м2 (при массе тела до 12 кг - 1 мг/кг) в/в во 2 и 4 дни Винкристин 1, 5 мг/м2 (в возрасте до 36 мес. - 0,05 мг/кг) в 1, 8 и 15 дни. Разовая доза винкристина при расчете на 1 м2 не должна превышать 2 мг.

Условиями, влияющими на стратегию комплексного лечения РБ, служат распространенность опухоли, ее чувствительность к медикаментозному лечению, возникновение рецидива заболевания, что определяет назначение наружного облучения, объем хирургического вмешательства от энуклеации до поднадкостничной экзентерации орбиты и более расширенных операций.

Совершенствование методов локальной терапии после адекватной химиоредукции - основное направление в программах современного лечения РБ. Выбор тактики лечения должен проводиться в зависимости от возраста пациента, размера и локали- зации опухоли, одно- и двусторонности поражения, наследственности.

В первой стадии развития опухоли возможно ее полное разрушение криодеструкцией или фотокоагуляцией (воздействие лазером). Если возникает рецидив, лечение повторяют.



Показания к криотерапии - поражение переднего отдела сетчатки, к фотокоагуляции - поражение заднего отдела сетчатки.

При второй и третьей стадии опухолевого процесса лечение, как правило, бывает комбинированным. Сначала назначается химиотерапия, которая приводит к значительному уменьшению размеров опухоли. Затем уменьшенную опухоль подвергают криодеструкции или лазерной коагуляции.



Возможно радикальное излечение ретинобластомы с помощью лучевой терапии. Лучевая терапия может быть контактной (брахитерапия) или чрезкожной. При одностороннем поражении и одиночной опухоли брахитерапия предпочтительней, так как облучается минимум окружающей ткани. При двусторонней опухоли с множеством очагов необходимо подвергнуть облучению всю сетчатку, зрительный нерв и часть передней камеры глаза. Поэтому применяют чрезкожное или наружное облучение. Лучевая терапия проводится маленьким детям под наркозом с применением специально оборудованного стола для жесткой фиксации головы. С помощью лучевой терапии излечивается радикально около 75% больных ретинобластомой.



В случаях, когда опухоль выходит за пределы глаза и прорастает в ткани орбиты, хирургического лечения избежать невозможно. В этом случае решается вопрос не сохранения зрения, а спасения жизни ребенка. После энуклеации глаза орбита подвергается облучению. В случае метастазирования опухоли применяется химиотерапия. При двустороннем поражении и больших размерах опухолей удаляют глаз с более выраженными изменениями, а второй подвергают лучевой терапии. Обязательна в таких случаях химиотерапия.

К осложнениям после ПХТ относят миелосупрессию, нейропатию, нефропатию, кардиопатию. Транзиторным, но психологически неприятным осложнением является алопеция. Длительное внутривенное введение химиопрепаратов способствует развитию токсических флебитов, а при экстравазации цитостатиков возникают некрозы вплоть до развития контрактур. Очень часто наблюдают осложнения ЖКТ -стоматиты, энтериты, колиты, диарею, однако наиболее распространенными и серьезными осложнениями как по субъективным, так и по объективным последствиям являются тошнота и рвота

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение ретинобластомы может быть ликвидационным и органосохраняющим. К ликвидационным методам относят энуклеацию и поднадкостничную экзентерацию орбиты. 

Абсолютными показаниями к энуклеации являются наличие опухоли, выполняющей большую часть полости глаза, множественные отсевы опухолевых клеток в стекловидное тело, прорастание опухоли в передние отделы глаза с формированием псевдогипопиона и псевдопреципитатов на радужке и эндотелии, воронкообразная отслойка сетчатки, вторичная гипертензия, болевой синдром.

Операцию выполняют в условиях общей анестезии. После концентрического рассечения конъюнктивы ее отсепаровывают. Прямые мышцы выделяют, прошивают петельчатым швом в области сухожилия, затем шов проводят через конъюнктиву и теноновую оболочку и мышцу подшивают к теноновой оболочке в зоне прикрепления к склере. Таким образом, достигается возможность визуального контроля за внутренним хирургическим пространством. С целью уменьшения возможностей метастазирования в момент тракции глаза при его удалении глазное яблоко фиксируют криоаппликатором. Создание внутри глаза ледяной сферы предотвращает выброс опухолевых клеток в кровяное русло. Затем производят нежную тракцию глаза и зрительный нерв пересекают. После энуклеации осуществляют наружный осмотр глазного яблока и зрительного нерва, измеряют его длину и диаметр. После гемостаза перекисью водорода на теноновую капсулу и конъюнктиву накладывают непрерывные швы. Конъюнктивальную полость протезируют на операционном столе. Накладывают давящую повязку на 1-2 сут.

Обязательным условием правильно проведенной энуклеации при ретинобластоме является пересечение зрительного нерва на расстоянии 15 мм от заднего полюса. Ретроспективный анализ длины пересеченного зрительного нерва свидетельствовал о том, что рецидив возникает достоверно чаще при его длине менее 12,5 мм. Следовательно, техника энуклеации служит важнейшим прогностическим фактором при лечении заболевания.

Противопоказаниями к энуклеации являются прорастание опухоли за пределы фиброзной капсулы и наличие регионарных и отдаленных метастазов, однако при выраженном болевом синдроме даже при подозрении на прорастание опухоли энуклеация может быть вынужденной.

Органосохраняющее лечение - это комплекс мероприятий, включающих комбинацию хирургических, лекарственных и лучевых методов, применяемых с целью сохранения глазного яблока не только как косметического, но и как функционального органа. Особенно важно сохранение функций глаза при бинокулярном поражении, когда худший глаз, как правило, удаляют.

Выбор тактики лечения зависит от параметров, локализации очага и характера поражения. К органосохраняющему лечению приступали после полного обследования детей по органам и исключения регионарных и дистантных метастазов.

Показаниями к органосохраняющему лечению детей с ретинобластомой являются единичные опухоли толщиной до 6 мм и с максимальным диаметром до 15 мм, расположенные в пре- и постэкваториальной зоне, т. е. соответствующие I-II стадии заболевания по TNM-классификации.

Противопоказаниями к органосохраняющему лечению являются:

  • мультифокальная опухоль;
  • опухоль, локализующаяся юкстапапиллярно;
  • опухоль с элевацией более 6 мм и с максимальным диаметром более 15 мм;
  • наличие опухолевых клеток в стекловидном теле;
  • распространение опухоли в переднюю камеру и инфильтрация радужки;
  • локализация опухоли в зоне цилиарного тела,
  • вторичная болящая глаукома;
  • наличие регионарных и дистантных метастазов;
  • наличие тяжелых хронических заболеваний внутренних органов и ЦНС
  • воспалительные заболевании глаз; острые воспалительные заболевания; острые инфекционные заболевания.

При отсутствии лечения - летальный исход. Смерть наступает в результате прорастания в головной мозг с разрушением его структур, а также гематогенного метастазирования в другие органы. Органами-мишенями ретинобластомы являются головной мозг, легкие, кости, органы брюшной полости. При адекватном лечении в специализированных центрах с применением многофакторного комбинированного лечения выживаемость при монокулярной форме ретинобластомы составляет 95%, а при бинокулярной - 85-90%.