Синдром Альстрема

Alström syndrome - генетическая патология человека, относящаяся к группе цилиопатий. Характеризуется пигментной дегенерацией сетчатки, ожирением, прогрессирующей нейросенсорной глухотой, дилятационной кардиомиопатией, сахарным диабетом и нефропатией. Впервые описан в 1959 году шведским психиатром Карлом-Генри Альстрёмом.

Описано около 300 случаев синдрома Альстрёма. Частота синдрома Альстрёма наивысшая во французской популяции и среди некоторых других географических и этнических изолятов.

Синдром Альстрёма наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Причиной развития синдрома являются мутации в гене ALMS1 (OMIM 606844), который кодирует белок с до сих пор неизвестной функцией. Предполагают, что белок участвует во внутриклеточном транспорте. Исследователи предполагают, что отсутствие нормально функционирующего ALMS1 белка в мозге может привести к перееданию. Потеря этого белка в поджелудочной железе может привести к резистентности к инсулину. Непонятно, как ALMS1 мутации вызывают другие признаки и симптомы синдрома Алстрема. Предполагают, что это состояние связано с нарушением функции ресничек во многих тканях и органах тела.

Ген ALMS1 локализуется на 2 хромосоме (локус 2p13) и состоит из 23 экзонов. Более 80 мутации в гене ALMS1 были выявлены у людей с синдромом Алстрема. Чаще всего мутации обнаруживают в 8, 10 и 16 экзонах. Наибольшее их количество находят в экзоне 16.

Клиническая картина

Характерна значительная вариабельность клинической картины даже среди сиблингов. Дети при рождении имеют нормальную массу тела, но на протяжении 1-го года жизни появляется ожирение. Индекс массы тела - больше 95 центилей.

Для детей с синдромом Альстрёма характерен быстрый тепм роста до пубертатного периода и опережение костного возраста. Раннее закрытие зон роста обусловливает низкий конечный рост (< 5 перцентиля) у 85 % пациентов. Формируется сколиоз или кифоз.

Офтальмологические симптомы, выявляемые практически с первых месяцев жизни 

  • нистагм,
  • фотодисфория,
  • ретинит,
  • снижение центрального и периферического зрения
  • применение электроретинографии позволяет обнаружить прогрессирующее ухудшение функции палочек и колбочек.
  • пигментная дегенерация сетчатки

Возможно развитие полной слепоты уже в детском возрасте, умственное развитие не страдает. 

Осмотр глазного дна в первые года может не выявить патологии, либо может выявить бледный диск зрительного нерва и сужение сосудов сетчатки. Позднее появляются прогрессирующая дистрофия нейроэпителия с атрофией и пигментной инфильтрацией внутренних пластов сетчатки, которые к 7-летнему возрасту могут привести к слепоте, катаракте.

Общесоматические симптомы

  1. Нейросенсорная глухота в первом десятилетии у 70 % больных прогрессирует от умеренной до тяжелой (40—70 дБ). От 10 до 30 лет наблюдается значительное снижение слуха.
  2. Дилятационная кардиомиопатия с манифестацией в детском или подростковом периоде наблюдается более чем у 60 % случаев. На некоторых этапах жизни приводит к возникновению сердечной недостаточности и смерти. Обычно клиника дилятационной кардиомиопатии, и её результата — сердечной недостаточности зависит от возраста их проявления. Около 80 % больных переносят дилятационную кардиомиопатию в молодом возрасте. Из них 10 % имеют рецидивы, которые прогрессируют в более позднем возрасте.
  3. Сахарный диабет - это результат инсулинорезистентности. Как правило это диабет 2 типа.
  4. Гипогонадотропный гипогонадизм, гирсутизм у девочек, поликистоз яичников, в более позднем возрасте эндометриоз. Наружные половые органы сформированы правильно. Но все пациенты с синдромом Альстрёма нефертильны.
  5. Урологические/почечные нарушения встречаются у 50 % пациентов, характеризуются отсутствием координации деятельности мочевого пузыря: недержанием мочи, большими интервалами между мочеиспусканиями.
  6. Печёночные дисфункции — в крови увеличиваются трансаминазы, чаще наблюдается жировая дистрофия, фиброз.
  7. В некоторых случаях развивается резистентный к АДГ несахарный диабет, у мужчин — гипогонадотропный гипогонадизм (при биопсии яичек обнаруживают аплазию герминативных клеток, склероз семенных канальцев).

Синдром инсулинорезистентности диагностируют при наличии следующих критериев (не менее чем 3 из 4-х):

  • инсулинорезистентность (от гиперинсулинемии до непереносимости глюкозы);
  • дислипидемия (высокая концентрация общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов и низкая концентрация ЛПВП);
  • повышенное артериальное давление;
  • ожирение преимущественно туловища;

Часто с инсулинорезистентностью связан чёрный акантоз (acanthosis nigricans).

Диагностика

Диагноз синдрома Альстрёма в значительной мере базируется на наличии кардинальных клинических признаков, которые могут проявиться на протяжении всей жизни:

  • пигментная дегенерация сетчатки с нистагмом и фотодисфорией;
  • ожирение;
  • прогрессирующее поражение слуха;
  • дилатационная кардиомиопатия;
  • синдром инсулинорезистентности (метаболический синдром).
  • лабораторные данные: гиперурикемия, гипертриглицеридемия и аминоацидурия.
  • ДНК-диагностика - поиск мутаций в "горячих" участках гена ALMS1

Основные диагностические критерии

0-2 года

Для постановки диагноза нужно как минимум 2 больших критерия или 1 большой и 2 малых критерия.

Большие критерии:

  1. Мутация в гене MLSA1 в одном аллеле и/или случаи синдрома Альстрема в семье.
  2. Патология зрения (нистагм, фотофобия)

Малые критерии:

  1. Ожирение
  2. Дилятационная кардиомиопатия с застойной сердечной недостаточностью.

3-14 лет

Для постановки диагноза нужно 2 больших критерия или 1 большой и 3 малых критерия.

Большие критерии:

  1. Мутация в гене MLSA1 в одном аллеле и/или случаи синдрома Альстрема в семье.
  2. Патология зрения (нистагм, фотофобия, снижение остроты зрения)

Малые критерии:

  1. Ожирение и/или инсулинорезистентность и/или Сахарный Диабет 2 типа
  2. Дилятационная кардиомиопатия с застойной сердечной недостаточностью
  3. Потеря слуха
  4. Печенночная дисфункция
  5. Почечная недостаточность
  6. Быстрый костный рост
Различные дополнительные признаки: Сколиоз, плоскостопие, гипотироидизм, гипертнезия, недостаток гормона роста, постоянные инфекции дыхательной и мочевыводящей систем, гиперлипидемия и др.

15 лет-взрослый возраст

Для постановки диагноза нужно 2 больших критерия и 2 малых или 1 большой и 4 малых критерия

Большие критерии:

  1. Мутация в гене MLSA1 в одном аллеле и/или случаи синдрома Альстрема в семье.
  2. Патология зрения (случаи нистагма в детстве, слепота, палочко-колбочковая дистрофии на ЭРГ)

Малые критерии:

  1. Ожирение и/или инсулинорезистентность и/или Сахарный Диабет 2 типа
  2. Дилятационная кардиомиопатия с застойной сердечной недостаточностью
  3. Потеря слуха
  4. Печенночная дисфункция
  5. Почечная недостаточность
  6. Низкий рост
  7. Мужчины: гипогонадизм; женщины: нерегулярные месячные и/или гиперандрогения
Различные дополнительные признаки: Задержка умственного развития, сколиоз, плоскостопие, гипотироидизм, гипертнезия, недостаток гормона роста, постоянные инфекции дыхательной и мочевыводящей систем, гиперлипидемия, алопеция.

Дифференциальный диагноз

Проводят с синдромом Барде-Бидля. Главное отличие - в дебюте заболевания. Синдром Альстрёма начинается около 2-х лет, а синдром Барде-Бидля - около 8 летнего возраста. Но также есть и иные отличия.

Также проводят дифдиагностику с вродженным амаврозом Лебера (LCA), ранней дилатационной кардиомиопатией, наследственными митохондриальными болезнями.

Лечение

Специфического лечения нет.

  • при фотодисфории - использование цветных линз
  • ожирении - лечебное питание по общепринятым методикам, регулярные физические нагрузки
  • нейросенсорной глухоте - хирургическая коррекция у пациентов с экссудативным отитом, цифровые слуховые аппараты
  • дилятационной кардиомиопатии - ингибиторы АПФ, мочегонные
  • развитии сердечной недостаточности - сердечные гликозиды, адреноблокаторы
  • сахарном диабете - лечение по принятой схеме, при гипертриглицеридемии - высокие дозы статинов, никотиновая кислота, и другая симптоматическая терапия