Клинические формы пигментного ретинита

Секторальный пигментный ретинит

Секторальный пигментный ретинит характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования. Однако есть предположение, что не один ген является причиной патологического процесса. Заболевание двустороннее, у 15 % больных монокулярное, однако этот факт нуждается в подтверждении результатами многолетнего наблюдения. В 7 % случаев выявляют асимметричную картину поражения на двух глазах. Нижненосовые квадранты поражаются у 50 % больных, внутренняя часть - у 20 %, верхненосовые (оба внутренних или оба верхних) и верхнетемпоральные - у остальных В сетчатке отмечаются характерные для пигментного ретинита изменения- диффузная атрофия пигментного эпителия, истончение сетчатки вокруг рети-нальных сосудов, пигментные скопления в форме костных телец или кляксы.

Различают несколько подтипов секторального пигментного ретинита:

  • форма с доминантным типом наследования, описанная как тип III, -атипичная секторальная пигментная дистрофия, вызываемая мутацией с неполной пенетрантностью,
  • секторальный пигментный ретинит с хроническим отеком диска зрительного нерва с раннего детства.
    Острота зрения обычно хорошая. Поле зрения сужено соответственно зоне поражения сетчатки. Кинетика темновой адаптации после экспозиции к яркому свету у больных с секторальным пигментным ретинитом имеет некоторые особенности.
    Предварительное исследование в относительно интактной части поля зрения до выцветания пигмента показало повышение порога на 1 лог. ед. по сравнению с нормой. После световой адаптации отмечено значительное замедление восстановления световой чувствительности. Первая часть кривой, обусловленная колбочками и палочками, соответствовала норме. Однако 1 и даже 2 ч спустя, когда чувствительность должна быть полностью восстановлена, резидуальный порог оказался повышенным на 1-2 лог. ед. по сравнению с установленным при первоначальном измерении. Для ее полного восстановления потребовалось от 80 до 120 ч. На модели заболевания у приматов установлено, что замедленное восстановление чувствительности после интенсивной световой адаптации частично может быть связано с образованием новых мембран дисков с нормальным содержанием родопсина, а не с регенерацией фотопигмента in situ.
    На модельном заболевании обнаружены морфологические изменения, характерные для пигментного ретинита: укорочение наружных сегментов палочковых фоторецепторов и их отторжение на большом протяжении после интенсивного засвета. Эти исследования свидетельствуют о существовании как количественных, так и качественных различий форм пигментного ретинита, обусловленных разными мутациями гена родопсина.
    При гистологическом исследовании выявляют исчезновение фоторецепторов, дегенерацию пигментного эпителия сетчатки и измененные хороикапилляры в пораженных квадрантах, отсутствие миелина в зрительном нерве. У всех больных отмечается повышение уровня витамина А в сыворотке и снижение концентрации β-каротина. Все имели дефект слуха.

Белоточечный ретинит

При одной из форм заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования наблюдаются функциональные нарушения, характерные для пигментного ретинита, а офтальмоскопически на глазном дне вместо пигментных костных телец отмечаются беловатые или желтовато-беловатые пятна. Первое описание белоточечного ретинита (retinitis punctata albescens) относится к 1882 г., когда было обращено внимание на заболевание с прогрессирующей ночной слепотой и изменениями на глазном дне в виде множественных мелкоточечных беловатых отложений.

В 1910 г. Lauber выделил два подтипа заболевания со сходной офтальмоскопической картиной:

  • с прогрессирующей ночной слепотой (в настоящее время известна как retinitis punctata albescens). Для неё характерны повышение палочкового и колбочкового порогов темновой адаптации, сужение поля зрения, нерегистрируемая или резко субнормальная ЭРГ и патологическая ЭОГ с отсутствием светового подъема.
  • стационарной ночной слепотой (в настоящее время известна как retinitis albipunctatus). В отличие от прогрессирующей формы retinitis punctata albescens при стационарной форме retinitis albipunctatus после нескольких часов темновой адаптации палочковые пороги приходят в норму. Палочковая ЭРГ, не регистрируемая при стандартных условиях адаптации в течение 15 мин, оказывается в норме после полной темновой адаптации.

На глазном дне видны дисперсно расположенные нерегулярные нежные беловатые точечные пятна.

Патологический процесс локализуется в глубине сетчатки и представляется как "ткань, изъеденная молью". Наличие на периферии пигментных включений свидетельствует о генерализованной дегенерации.

Со временем, по мере эволюции процесса, пятна блекнут и постепенно исчезают и возникают изменения фоторецепторов и атрофия пигментного эпителия сетчатки. Схожая картина описана при дефиците витамина А.

Как фенотипическое проявление одного гена прогрессирующая и стационарная формы ретинита были выявлены у членов одной семьи, и в настоящее время обе формы рассматриваются как результат мутации гена родопсина.

Пигментный ретинит без пигмента

Это название связано с отсутствием характерных для классической формы пигментного ретинита пигментных отложений в виде костных телец в сетчатке при наличии свойственных пигментному ретиниту нерегистрируемой ЭРГ, патологической ЭОГ и психофизических симптомов: нарушения цветоощущения, сужения полей зрения, повышения порога темновой адаптации и пр.

Однако в ряде случаев, когда в начальной стадии заболевания офтальмоскопически видимые изменения отсутствуют, со временем они могут появиться.
В связи с отсутствием изменений на глазном дне диагностика затруднена. Основным критерием при установлении диагноза является нерегистрируемая ЭРГ.

Инвертированный (inverse) пигментный ретинит, или прогрессирующая колбочково-палочковая дегенерация

При инвертированном (inverse) пигментном ретините (по терминологии некоторых авторов "пигментный ретинит, тип II") обычно с аутосомно-рецессивным типом наследования выявляют изменения в макулярной и парамакулярной областях, схожие с таковыми при типичной форме пигментного ретинита. Однако в связи с видимыми изменениями в макулярной области эта форма может быть ошибочно принята за колбочковую дегенерацию.

При этой форме дистрофии обнаруживают центральную скотому, соответствующую области поражения, при сохранном поле зрения и, по данным некоторых авторов, нормальной общей ЭРГ. Нельзя исключить, что эти наблюдения относятся к ранним стадиям заболевания. Порог чувствительности сетчатки в зонах вне скотомы остается нормальным.

Известна и другая форма инвертированного пигментного ретинита, при которой поражения макулярной области сочетаются с характерными функциональными симптомами генерализованного пигментного ретинита, несмотря на расположение костных телец в заднем полюсе глаза, а не на крайней периферии.
Такая форма заболевания определена как прогрессирующая колбочково-палочковая дегенерация в отличие от типичного пигментного ретинита, который все чаще называют палочково-колбочковой дистрофией, основным ранним симптомом которого является прогрессирующая ночная слепота, нерегистрируемая палочковая (скотопическая) ЭРГ и резко сниженная колбочковая (фотопическая) ЭРГ.

Колбочково-палочковые дистрофии в отличие от палочково-колбочковой характеризуются первичной и доминирующей дистрофией в колбочковой системе с типичными изменениями колбочковых компонентов ЭРГ -колбочково-палочковый паттерн. Колбочковая дистрофия поражает колбочковую функцию и проявляется в прогрессивной потере центрального зрения, дефектном цветовом зрении, фотофобии.

В пяти поколениях одной семьи было выявлено генетическое сцепление между прогрессирующей колбочковой дистрофией (CORD5) и генетическими маркерами на хромосоме 17 (р12-р13). Анализ сцепления дал максимальный lod-балл - 7,72 для маркера D17S938. Рекомбинантные галотипы в семье показывают, что локус колбочковой дистрофии расположен в интервале размером 25-сМ между маркерами D17S926/D17S849 и D17S804/D17S945. Рекомбинация была определена между локусом болезни и микросателлитным маркером в гене-кандидате RCV1, кодирующем ретинальный белок рековерин (recoverin). Два дополнительных кандидатных гена, кодирующих ретинальную гуанилатциклазу (GUC2D) и фактор, происходящий из пигментного эпителия (pigment epithelium-derived factor - PEDF), также локализованы на хромосоме 17р13. В той же области картированы локусы для пигментного ретинита и врожденного амавроза Лебера.

В последнее десятилетие у многих больных с пигментным ретинитом благодаря психофизическим методам исследования установлена некоторая сохранность функции палочковой системы. Так, например, по данным пространственной контрастной чувствительности (ПКЧ) выявлены незначительно сниженная ПКЧ в области низких пространственных частот, за которые ответственна парацентральная область сетчатки, значительное снижение в области средних ПЧ и полное отсутствие чувствительности в области высоких пространственных частот.
Специальные условия регистрации и стимуляции позволили выявить в ЭРГ остаточные компоненты палочковой системы. При этом ЭРГ имела вид (паттерн), характерный для колбочково-палочковой дисфункции, т.е. изолированная палочковая ЭРГ была больше сохранна, чем изолированная колбочковая ЭРГ.

У этих пациентов в раннем возрасте признаков заболевания не отмечается. С возрастом снижается острота зрения, изменятся цветоощущение, снижается или отсутствует фотопическая ЭРГ. Затем поле зрения концентрически сужается, повышается порог темновой адаптации, значительно снижается или не регистрируется скотопическая ЭРГ, происходит атрофия пигментного эпителия, отмечаются типичные для пигментного ретинита отложения пигмента, хотя больные не предъявляют жалоб на ночную слепоту до того момента, пока поле зрения не сужается до 12°.

Таким образом, палочково-колбочковая дистрофия и колбочково-палочковая дистрофия - разные заболевания, которые можно дифференцировать только по ЭРГ, зарегистрированной в специальных условиях, для выделения изолированных колбочковых и палочковых компонентов. Если фотопическая b-волна редуцирована больше скотопической, имеет место паттерн колбочково-палочковой дистрофии. Если более значительно поражение палочковых компонентов, ЭРГ имеет вид паттерна палочково-колбочковой дисфункции. Именно благодаря электроретинографическим исследованиям у ряда больных с пигментным ретинитом выделен паттерн палочково-колбочковой дистрофии, а при наличии в макулярной области дистрофических изменений по типу "бычий глаз" - паттерн колбочково-палочковой дистрофии. Однако, поскольку изменения на глазном дне при эволюции колбочко-палочковой дистрофии схожи с таковыми при макулярной дистрофии типа "бычий глаз", такие макулярные изменения не являются патогномоничным признаком колбочково-палочковой дистрофии, тем более что изменения такого типа характерны, например, и для токсических ретинопатии.

Колбочково-палочковый вид ЭРГ отмечается не только при пигментном ретините. Описаны с разным названием колбочково-палочковая дистрофия как самостоятельная форма, синдром колбочковой дисфункции, прогрессирующая колбочковая дистрофия. Прогрессирующая колбочковая дистрофия отличается от колбочково-палочковой дистрофии относительной стабильностью и сохранностью границ поля зрения, хотя в отдельных случаях зарегистрированы центральные скотомы. Прогрессирующая же колбочково-палочковая дистрофия с пигментным ретинитом характеризуется прогрессирующим сужением границ поля зрения и наличием кольцевой скотомы.

В связи с различиями в профиле ретинальной чувствительности в ЭРГ у больных с пигментным ретинитом было выделено два типа механизмов развития дегенерации.

  • Первый тип характеризуется диффузной потерей палочковой чувствительности, наличием симптома ночной слепоты с раннего детства.
  • Для второй группы пациентов характерна регионарная комбинированная потеря или палочковой, или колбочковой чувствительности, ночная слепота появляется уже в зрелом возрасте.

Эти клинические и функциональные проявления колбочково-палочковой дистрофии и нашли свое отражение в ЭРГ у больных с фенотипическими проявлениями различных наследственных форм пигментного ретинита - аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и сцепленной с полом. Атипичная клиническая картина пигментного ретинита с различными изменениями поля зрения, типичной темпоральной атрофией зрительного нерва, телеангиэктазиями, псевдоотеком диска зрительного нерва, небольшим количеством отложений в сетчатке была неоднократно описана в литературе. Характерной чертой этой формы болезни является кольцевидная скотома, расположенная ближе к точке фиксации, чем у пациентов с палочково-колбочковой дегенерацией.

В редких случаях отмечались псевдо-альтитудинальный дефект в поле зрения, концентрическое сужение его до 10°, уменьшение величины и интенсивности изоптеры, что совпадало с демаркационной линией между нормально и ненормально функционирующей сетчаткой. У пациентов с палочково-колбочковой дегенерацией, наоборот, часто отмечались большие скачки чувствительности при проведении исследования с помощью автоматического периметра Гольдмана. У больных с периферической пигментной дегенерацией выявляли сниженную b-волну и значительное нарушение гематологического барьера.

Пациенты с фовеальными поражениями, но с нормальной или умеренно редуцированной скотопической b-волной имеют нормальные данные фотометрии. При прогрессировании процесса ЭРГ становится нерегистрируемой однако при значительном снижении палочковой функции ее порог остается достаточно хорошим, и только дальнейшее концентрическое сужение полей зрения приводит к ночной слепоте.

В поздних стадиях клиническая картина колбочково-палочковой дистрофии схожа с проявлениями палочково-колбочковой дегенерации. Однако при очевидной возможности диагностических ошибок нужно иметь в виду, что для колбочково-палочковой дегенерации характерны более медленное и более легкое течение процесса по сравнению с таковым палочково-колбочковой дегенерации и регистрируемая ЭРГ, в которой палочковые компоненты в большей степени изменены, чем колбочковые, хотя редуцированы и те, и другие. В связи с этим окончательный диагноз может быть установлен при выявлении более специфических биохимических и генетических различий, позволяющих точнее определить типы пигментного ретинита.

Регистрируемая палочково-колбочковая ЭРГ у больных этой категории дала основание определить эти формы заболевания термином "delimited" пигментный ретинит, который включает колбочковую и палочковую дисфункцию. Наблюдающаяся в ранних стадиях пигментного ретинита редуцированная b-волна при относительно нормальной или незначительно измененной колбочковой ЭРГ явилась основанием для использования термина "падочково-колбочковая дистрофия" вместо термина "пигментный ретинит". Однако имеются основания считать, что палочко-колбочковая дистрофия является определенным типом пигментного ретинита.

Диагноз колбочково-палочковой дистрофии или колбочкового синдрома дисфункции можно установить при наличии изменений в макулярной области типа "бычий глаз", колбочко-палочкового паттерна ЭРГ, сохранности поля зрения в течение длительного периода времени и отсутствии наследственного анамнеза пигментного ретинита. В то же время наличие увеличивающейся центральной скотомы дает основание для установления диагноза "пигментный ретинит inverse". Нужно иметь в виду, что у многих пациентов с колбочково-палочковым паттерном в анамнезе могут быть такие воспалительные заболевания, как пузырчатый глист, инфекционный мононуклеоз, заболевание, вызываемое неспецифическим вирусом. У одних пациентов течение заболевания прогрессирующее и не отличается от пигментного ретинита, в то время как у других отмечается стационарный характер процесса с не изменяющимся полем зрения.

Пигментный ретинит и дегенеративная миопия

Дегенеративная миопия нередко сочетается с другими пигментными дистрофиями, хороиретинальными дегенерациями, такими как

  • пигментный ретинит,
  • атрофия гирате,
  • хороидеремия,
  • fundus flavimaculatus,
  • альбинизм,
  • врожденная стационарная ночная слепота.

Она может быть частью синдромов системных поражений, например

  • синдрома Штиклера (Stickler), (клинические проявления - миопия, глухота, артрит, характерные изменения лицевого черепа ("плоское лицо") и расщелина верхнего неба)
  • синдрома Моркио (Morquio),
  • синдрома Торнера (Turner) и др..

Так, проведенные в последнее десятилетие генетические исследования при изучении семей в нескольких поколениях показали выраженную связь гена COL2A1 с синдромом Штиклера (Stickler).

В последующие годы анализ сцепленной с Х-хромосомой миопии дал положительный результат LOD для локуса F8. На основании клинических и генетических данных был выделен синдром, получивший название болезни Борнхолма (Bornholm). Этот синдром включает амблиопию, миопию и дейтеранопию, а необязательными признаками могли быть гипоплазия зрительного нерва, неспецифические аномалии пигментного эпителия сетчатки, субнормальная ритмическая ЭРГ.

Локализация гена, ответственного за развитие этого синдрома, определена в дистальной части Х-хромосомы на Xq28.

В дальнейшем проведен генетический анализ с использованием ДНК-маркеров при сочетании высокой миопии с врожденной стационарной ночной слепотой. Описана семья с Х-сцепленной врожденной стационарной ночной слепотой (полный тип - CSNBI), в которой возникли трудности при дифференциации клинических проявлений у мужчин: из двух кузенов у одного были врожденный нистагм и близорукость, в то время как у другого, как считали вначале, - пигментный ретинит с атрофией зрительного нерва.

Диагноз врожденной стационарной ночной слепоты был установлен по клиническим, электрофизиологическим и психофизическим критериям и благодаря анализу ДНК-маркеров, фланкирующих локус CSNBI. Проведенный анализ показал, что оба больных мужчины имеют один и тот же гаплотип, унаследованный от их матерей - носителей мутантного гена, исключающий возможность того, что ген миопии имеет неравновесие по сцеплению с CSNBI.

В последние годы были получены данные, которые подтвердили генетическую гетерогенность миопии. Локус для аутосомно-доминантной патологической высокой миопии был картирован в области 18р11.31. Проведен анализ восьми семей, у членов которых в двух поколениях была миопия больше 6,0 дптр. Средний возраст больных 6,8 года. Однако клинических доказательств патологии соединительной ткани не обнаружено. После геномного скрининга было показано сцепление с маркером D18S481 на хромосоме 18р, максимальный LOD-балл составил 9,59. При дальнейшем анализе гаплотипа уточнен локус миопии в интервале 7,6 сМ между маркерами D18S59 и D18S1138 на 18р11.31.

Авторы также сообщили о возможной связи высокой миопии со вторым локусом, расположенным в районе хромосомы 12q21-23. Связь локусов синдромов Штиклера типов I и II (12q13.1-q13.3 и 6р21.3), Марфана (15q21.1) и ювенильной глаукомы (хромосома 1q21-q31) с миопией в исследуемом семействе не обнаружена.

При анализе сцепления в этой же родословной максимальный LOD-балл составил 3,85 для маркеров D12S1706 и D12S327. Анализ рекомбинационных событий позволил определить маркеры фланкирующие второй ген миопии - D12S1684 и D12S1605, расстояние между которыми составило 30,1 сМ на хромосоме 12q21-23. 

Эти данные подтверждают генетическую гетерогенность миопии. Идентификация этого гена может помочь в понимании патофизиологии миопии и развития глаза.

Электрофизиологические и психофизические симптомы осложненной 

Нередкое сочетание пигментного ретинита с миопией дало основание рассматривать осложненную миопию как вариант наследственной пигментной абиотрофии сетчатки. В основе видимых офтальмоскопических изменений при осложненной близорукости лежат дегенерация, гиперплазия и гипоплазия пигментного, мембраны Бруха, хориоретинальная дегенерация с нарушением хориоидальной циркуляции, неоваскуляризация, образование отверстий, сетевидная и пигментная дегенерация сетчтки с отложением пигмента на периферии, атрофией сетчатки и хориоидеи, дегенерация фоторецепторов.

Все эти дегенеративные хороиретинальные изменения включают три патогенетических процесса:

  • абиотрофию,
  • хороидальную ишемию и
  • образование субретинальной неоваскулярной мембраны.

Степень этих клинических нарушений находит отражение в изменении психофизических и электрофизиологических тестов. Так, темновая адаптация изменяется в случае сочетания дегенеративной миопии со стационарной ночной слепотой и дегенерацией сетчатки, при этом нарушается электрогенез сетчатки.

Цветовое зрение изменяется по мере прогрессирования заболевания, отмечаются потеря цветовой чувствительности преимущественно на желто-голубой цвет, значительное снижение ее на красно-зеленый, в отдельных случаях может быть ахроматопсия.

Изменения полей зрения могут быть различными:

  • гемианопсия,
  • концентрическое сужение полей зрения,
  • квадрантная анопсия,
  • скотомы различной локализации, центральные или периферические, кольцевые, аркуатные в зависимости от величины стафиломы и дегенеративных изменений в сетчатке.

Центральная скотома развивается при наличии "пятна Фукса", сухой дистрофии, атрофии макулярной области и образовании субретинальной неоваскулярной мембраны. Причиной образования аркуатных скотом может быть ишемическое состояние диска зрительного нерва. Концентрическое сужение поля зрения, наиболее часто наблюдающееся при дегенеративной миопии, определяется степенью дегенерации сетчатки.

В немногочисленных работах, исследующих ЭРГ при осложненной миопии, отмечено снижение колбочковой функции уже на ранних стадиях заболевания и прогрессивное снижение общей ЭРГ, характеризующей функцию наружных и внутренних слоев сетчатки по мере развития дегенеративных процессов в сетчатке и хороидее. Многие авторы отмечали субнормальный характер ЭРГ при осложненной миопии. Значительно снижаются колбочковые и палочковые компоненты ЭРГ, которая при прогрессирующей выраженной пигментной дистрофии сетчатки, отмечаемой при миопии, может не регистрироваться, так же как при классической форме пигментного ретинита и синдромных поражениях органа зрения, сочетающихся с миопией. Отмечается связь между величиной миопии и степенью снижения ЭРГ.

Постоянный потенциал глаза изменяется по-разному и не коррелирует с изменениями ЭРГ. ЭОГ, при которой регистрируется постоянный потенциал глаза, может быть нормальной, субнормальной и патологической в зависимости от доминирующих дегенеративных изменений, локализованных в различных структурах сетчатки и хороидеи. Субнормальная ЭОГ с редуцированным световым подъемом свидетельствует не только о патологии пигментного эпителия сетчатки, но также и о дегенерации фоторецепторов.

При сочетании миопии со стационарной врожденной слепотой отмечается характерная психофизическая и электрофизиологическая симптоматика. В психофизических исследованиях пространственной контрастной чувствительности при патологии палочковой системы, возможно, кривая (паттерн) палочковой дисфункции, которая характеризуется повышением ПКЧ в области высоких пространственных частот, свидетельствует о нарушении межрецепторного взаимодействия между палочками и колбочками. Однако при вовлечении в патологический процесс колбочковой системы и возникновении макулярных изменений пространственная контрастная чувствительность снижается, преимущественно в области средних и высоких пространственных частот. ЭРГ при этом имеет минус-негативный характер, а локальная ЭРГ снижается в зависимости от выраженности дистрофических изменений в макулярной области.

F. Cunier еще в 1838 г. впервые описал две принципиально различные формы врожденной стационарной ночной слепоты в семье Nougaret во Франции. В последующие годы другие поколения этой семьи были описаны Е. Nettleship (1907). Выявленные у ее членов изменения, как правило, наблюдались с рождения и не прогрессировали. Аутосомно-доминантная форма ночной слепоты типа Нугаре, так же как и Х-сцепленная форма, сочеталась с миопией. Как правило, у больных выявляли нормальное глазное дно, нормальное фотопическое поле зрения и различные типы измененной ЭРГ. Чаще описывали редукцию b-волны и в редких случаях - а-волны при регистрации ЭРГ в условиях, когда доминировала функция палочковой системы.

Отмечено сходство времени до пика b-волн ЭРГ, зарегистрированных в фотопических и скотопических условиях, между тем как в норме время до пика (implicit time) скотопического ответа меньше, чем фотопического. При этой форме стационарной ночной слепоты содержание родопсина в сетчатке было нормальным согласно результатам денситометрии, что явилось основанием для предположения об отсутствии связи имеющихся функциональных изменений ЭРГ с наружными сегментами фоторецепторов. Такого рода функциональные нарушения встречаются и у носителей гена и позволяют предположить хороший прогноз.

В связи с этим у больных с миопией при офтальмоскопически видимых изменениях в сетчатке в сочетании с другими симптомами и нарушениями зрительных функций необходимо проводить функциональные и психофизические исследования не только для оценки функционального состояния сетчатки, но и для дифференциальной диагностики тапеторетинальных дистрофий.