Нейрофиброматоз Реклингаузена

Код МКБ10 Q85.0

Типичные вертикальные мембраны при нейрофиброматозе 2 типаНейрофиброматоз - это самое распространённое наследственное заболевание, предрасполагающее к возникновению опухолей у человека. В половине случаев заболевание является наследственным, в половине - результатом спонтанной мутации.

В настоящее время принято считать, что нейрофиброматоз включает как минимум две клинически различающиеся аутосомно-доминантные формы:

  • нейрофиброматоз 1-го типа (НФ-1, болезнь Реклингхаузена), 85-90 % всех случаев нейрофиброматоза (примерно у одного из 3000 человек)
  • нейрофиброматоз 2-го типа (двусторонняя невринома слухового нерва). 1 : 50 000

Некоторые авторы выделяют также сегментарную форму.

Нейрофиброматоз глаза и его придатков - это НФ-1 и для него характерно появление множественных пигментированных пятен цвета "кофе с молоком", доброкачественных новообразований - нейрофибром, опухолей центральной нервной системы, костных аномалий, узелков Лиша (гамартомы радужной оболочки глаза) и целого ряда других симптомов. 

Этиология

Хромосома 17Нейрофиброматоз 1 встречается в популяции с частотой 1:3000-4000 новорожденных.

Нейрофиброматоз I типа был первым опухолевым заболеванием с доказанным генетическим происхождением. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Доля спорадических случаев составляет 50-70 %. Ген, ответственный за развитие нейрофиброматоза 1, локализуется в перицентрической области проксимальной части короткого плеча 17-й хромосомы в локусе 17q11.2.

В 1991 г. была полностью расшифрована последовательность гена нейрофиброматоза 1 (NF1), кодирующего продукт, названный "нейрофибромин", охарактеризованы его клеточная экспрессия и функция.

Ген нейрофиброматоза 1 перекрывает область геномной ДНК в 300 kb (kb - килобаза, равная 1 тыс. пар нуклеотидов) и является одним из самых крупных генов, кодирующих заболевания человека. Ген содержит 49 экзонов, которые после транскрипции формируют мессенджер РНК в 13 kb. В образовании нейрофибромина участвуют 8454 нуклеотида. Собранный из 2818 аминокислот нейрофибромин, по-видимому, является цитоплазматическим белком. Хотя ген нейрофиброматоза 1 экспрессируется повсеместно, он может иметь специализированную функцию в клетках нервного гребня. Предполагают, что он связан с формированием цитоскелета.

В некоторой степени курьезно, что три малых гена (OMgp, EV12A, EV12B), которые читаются в противоположном направлении от конца большого гена нейрофиброматоза 1, расположены внутри одного его интрона (некодирующей области). Этот небольшой "ген в гене" достаточно интересен, поскольку известны значение OMgp (аббревиатура от "олигодендроцит, миелин, гликопротеин") в межклеточных коммуникациях в центральной нервной системе и роль EV12A, EV12B в развитии мышиной лейкемии. Возможно, они являются "пережитком прошлого", т.е. остатками наследства от филогенетически более древних генов. Однако нет доказательств, что мутации этих внедренных генов могут вызывать какие-либо специфические фенотипы нейрофиброматоза 1.

Область GAP в гене нейрофиброматоза 1. Полагают, что главной активной порцией белка NF 1 является область GAP (гуанозин-трифосфат(ГТФ)-активирующий белок), названная так за ее поразительную последовательность, гомологичную каталитическому домену GAP млекопитающих, и эквивалентные дрожжевые белки IRA1 и IRA2. GAP кодирует GAP-подобные белки, которые могут действовать как "регуляторы роста", взаимодействующие с онкогеном ras (вирусом саркомы крыс).

Сам по себе GAP - важный для клеточного цикла регуляторный белок, взаимодействующий с клеточным онкогенным ras и катализирующий конверсию активной ГТФ-связанной формы ras в неактивную. Однако, если ген ras мутирует, ras-белок теряет способность связываться с ГТФ и может продолжать активировать клетку утрачивая важный механизм контроля. Действительно ли ras контролирует GAP или все происходит наоборот, все еще неизвестно.

Эмбриональные мутации в гене NFLСледующим шагом после клонирования гена заболевания является определение типов и консистенции мутаций, ответственных за развитие болезни, и существования фенотипически-генотипических корреляций. В настоящее время идентифицировано несколько типов зародышевых линий мутаций у больных с нейрофиброматозом 1:

  • мегаделеции, которые могут приводить к развитию нейрофиброматоза, сочетающегося с другими нарушениями (например, с олигофренией или фенотипом Ноунана),
  • микроделеции,
  • точечные мутации,
  • вставки или транслокации.

Хотя и были обнаружены случайные совпадающие мутации в гене нейрофиброматоза 1 у больных из разных семей, подобное явление нельзя считать особенностью данного заболевания. Отсутствие "горячих" мутационных точек (отрезки хромосом с более высокой концентрацией мутаций, чем на остальных участках) является особенностью опухолевых супрессорных генов. Интересно, что большинство новых зародышевых линий мутаций возникает на отцовской хромосоме, являясь, возможно, отражением дефектов в периоде сперматогенеза. Зависимость частоты мутаций от такого фактора, как возраст отца, до конца не изучена.

Механизм формирования опухоли

Рост и дифференцирование клеток организма контролируются двумя типами генов, подобно тому как управление автомобилем осуществляется с помощью педалей акселератора и тормоза. Гены, обеспечивающие рост и дифференцировку, называют протонкогенами или онкогенами, а комплементарные им гены, ингибирующие эти процессы, - опухолевыми (или ростовыми) супрессорными генами.

Ряд клеточных онкогенов известен. К ним относятся гены ras, myc, src, fos и erb, обладающие способностью постоянно активироваться и обеспечивать неконтролируемую клеточную пролиферацию. Следовательно, можно представить, в слегка упрощенном виде, что возникновение опухолей опосредуется двумя сочетающимися процессами: инактивирующими мутациями опухолевых супрессорных генов (например, в случае ретинобластомы) или активирующими мутациями клеточных онкогенов.

Наилучшим доказательством того, что ген NF1 действует как опухолевый супрессорный ген, было бы обнаружение второй мутации или делеции в другой "нормальной" копии гена NF1 в клетках опухолей, а также наследственной мутации в гене NF1. Если же он действует как клеточный онкоген, то никакой мутации не может быть обнаружено. При первом варианте развитие опухолей было бы "рецессивным" явлением, при втором - "доминантным".

Парадигма ретинобластомы является подходящей моделью механизма онкогенеза в его наиболее простой форме. Для развития опухоли требуется мутация в гене ретинобластомы (Rb), следующая за соматической мутацией в ретинальной клетке в локусе ретинобластомы, или две отдельные соматические мутации в двух аллелях гена Rb в такой же клетке. При сравнении конституционной ДНК с опухолевой ДНК у одного индивидуума может быть обнаружена потеря аллеля. Это вызвано существованием полиморфизма ДНК в организации генома всех индивидуумов, которые приводят к различиям в длине выделенных материнских и отцовских копий любой хромосомы после рестриктазного расщепления, разделения гель-электрофорезом и блоттинга по Саузерну. Потеря одной из структур в опухолевой ДНК может быть идентифицирована при сравнении ее с конституционной ДНК в лейкоцитах. Данное явление называется "потерей гетерозиготности".

Для более точного определения маленьких генетических мутаций или перестроек необходимо проводить ДНК-секвенирование. Если опухоли развивающиеся при нейрофиброматозе 1, ведут себя подобно ретинобластоме, то в опухолевой ДНК по сравнению с конституциональной ДНК лейкоцитов могла бы быть обнаружена потеря всего или части аллеля 17-й хромосомы, соответствующего гену NFL.

Данная гипотеза послужила поводом для проведения анализа ДНК доброкачественных опухолей у больных с нейрофиброматозом 1, в ходе которого не удалось выявить никаких макроскопических делеций в плексиформных нейрофибромах, глиомах зрительного нерва или нейрофибромах ствола мозга. Между тем при исследовании 22 нейрофибросарком у пациентов с нейрофиброматозом 1 обнаружили потерю маркера 17р (короткое плечо хромосомы 17, где расположен ген р53) или маркеров 17р и 17q (длинное плечо), включая NF1-участок, в пяти и шести случаях соответственно. Таким образом, у 50 % пациентов с нейрофибросаркомами была выявлена потеря 17р, содержащего ген р53, что, возможно, является критическим звеном в генезе этих опухолей.

Белок р53 - регулятор клеточного цикла, действующий в G1-фазе репликации, вероятно, на уровне транскрипции или инициации репликации генов, имеющих значение для регуляции клеточного цикла. Однако некоторые исследователи считают, что обе копии гена NF1 могут быть нарушены в нейрофибросаркомах, феохромоцитомах и злокачественных невриномах.

При анализе ДНК в злокачественных астроцитомах также было отмечено отсутствие маркеров 17р и 17q либо только 17q. Двойная делеция гена NF1 в определенных локусах является предварительным доказательством того, что он ведет себя как опухолевый супрессорный ген.

Клиническая картина

Нейрофиброма нижнего конуса зрительного нерваНаиболее часто наблюдаемые проявления нейрофиброматоза 1 - поражения кожи, представляющие собой различные типы нарушения ее пигментации, и нейрофибромы. Пятна на коже цвета "кофе с молоком" - плоские участки гиперпигментации диаметром от 1-2 мм до 15 см - появляются вскоре после рождения у 99 % пациентов с нейрофиброматозом 1. Несколько реже наблюдается гиперпигментация в виде веснушек или невусов, а также пигментные пятна, располагающиеся поверх проминирующих нейрофибром.

Количество пигментных изменений кожи при нейрофиброматозе 1 значительно варьирует: от 2-3 мелких пятнышек до нескольких сотен участков пигментации различного диаметра. Как правило, с возрастом количество и площадь зон гиперпигментации увеличиваются.

Нейрофиброма - опухоль, связанная с оболочками нерва и представляющая собой комбинацию клеточных элементов, имеющихся в нормальной коже, таких, как фибробласты, меланоциты, нервные, шванновы и тучные клетки. Нейрофибромы могут увеличиваться в пубертатном периоде или во время беременности.

Лабораторных тестов для диагностики нейрофиброматоза нет и диагноз устанавливают на основании имеющихся характерных симптомов. Диагностические критерии нейрофиброматоза 1 можно представить в следующем виде

Стрелками показаны узелки ЛишаДиагноз нейрофиброматоза 1 устанавливают, если у обследуемого выявляют 2 симптома и более из представленных ниже:

  • Шесть и больше пятен цвета "кофе с молоком" на коже:
    • диаметр каждого из этих пятен должен быть не менее 5 мм в препубертатном возрасте;
    • диаметр наименьшего из пятен должен быть не менее 15 мм в постпубертатном возрасте.
  • Две или более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма (диффузная удлиненная нейрофиброма, встречающаяся по ходу нервов, как правило, тройничного или верхних цервикальных нервов).
  • Симптом Кроува (Crowe) - диффузная пигментация (по типу веснушек) подмышечных областей или крупных складок. Он встречается у 70 % больных НФ-1, как правило, в среднем детском возрасте.
  • Глиома зрительного нерва.
  • Две и более гамартомы радужки (узлы Лиша).
  • Характерные костные нарушения (дисплазия крыла крыловидной кости, псевдоартроз большеберцовой кости, деформация, истончение и кисты длинных трубчатых костей и др.).
  • Наличие родственника первой степени родства (родители, сибсы, потомки) с нейрофиброматозом 1.

Офтальмологические проявления

Наиболее часто выявляемые офтальмологические признаки нейрофиброматоза 1

  • плексиформная нейрофиброма век, - обычно развивается в возрасте от 2 до 5 лет, вызывая "S-образный" птоз и отек верхнего века. Нейрофиброма века отмечается у 5-16 % пациентов с нейрофиброматозом 1. Иногда сочетается с лицевой асимметрией или гемигипертрофией. У 50 % пациентов с плексиформной нейрофибромой век развивается ипсилатеральная глаукома.

  • меланоцитарные гамартомы радужки (узлы Лиша), - представляют собой возвышающиеся над поверхностью радужки образования. Количество и размеры их варьируют (от одиночных "крупиц соли", с трудом выявляемых при биомикроскопии, до множественных крупных узлов, достигающих 2 мм в диаметре).
    Цвет гамартом зависит от окраски радужки. У пациентов с голубой или зеленой радужкой узлы Лиша серо-коричневые с пушистыми краями. В тех случаях, когда радужка коричневого цвета, гамартомы кремовые, имеют куполообразную форму и четко определяемые края.  
    В момент рождения их определяют крайне редко, но уже в возрасте 2,5 года узлы выявляют у 33 % детей с НФ1, в возрасте 5 лет - у 50%, а в 15 лет - у 75%.

  • глаукома - развивается приблизительно y 25 % больных с НФ-1, вследствие аномалий трабекулярной сети, механических нарушений взаиморасположения структур угла передней камеры из-за компрессии новообразованиями цилиарного тела или хориоидеи.

  • глиома зрительного нерва, - первыми функциональными и клиническими симптомами глиомы зрительного нерва являются постепенное снижение остроты зрения, нарушения в поле зрения, отек диска зрительного нерва.

  • спиралевидные мальформации венул сетчатки и ее ишемические поражения, - наиболее характерными проявлениями ишемических нарушений в глазу при нейрофиброматозе 1 являются наличие аваскулярных зон на периферии сетчатки, формирование артериовенозных шунтов и преретинальных фиброглиальных мембран, побледнение диска зрительного нерва.

  • астроцитарная гамартома сетчатки,
  • утолщение и проминенция роговичных нервов,
  • конъюнктивальная нейрофиброма,
  • пульсирующий экзофтальм,
  • буфтальм, развитие которого связано с хороидальной гамартомой или аномалиями трабекулярной сети 

По мере прогрессирования заболевания развиваются птоз верхнего века, экзофтальм и атрофия зрительного нерва.

Хиазмальные глиомы прогностически менее благоприятны и образуются у пациентов с НФ1 чаще, чем глиомы зрительного нерва. В этом случае при офтальмоскопии наиболее часто выявляют атрофию зрительного нерва.

Преимущественно встречается нейрофиброматоз век, почти всегда верхних.

  • веки утолщены, синюшного цвета, самостоятельно не поднимаются
  • консистенция их тестовидная
  • опухоль может распространиться на виски, лоб, проникать в орбиту, вызывать экзофтальм. При этом полость орбиты и канал зрительного нерва увеличены, обычно в вертикальном направлении
  • нередко поражение век сочетается с гипертрофией соответствующей половины лица и с гидрофтальмом одноименного глаза
  • болевых ощущений нейрофиброматоз обычно не вызывает.

При нейрфиброматозе один из узлов прогрессивно увеличивается в размерах, под кожей просвечивает крупнопетлистая сеть расширенных вен, смещаемость опухоли при пальпации ограниченная. В дальнейшем может наступить изъязвление узла с распадом и кровотечением.

Течение нейрофиброматоза длительное, прогрессирующее. Возможно злокачественное перерождение отдельных узлов в неврогенную саркому и появление метастазов.

Частыми осложнениями нейрофиброматоза являются сосудистые нарушения (стеноз мелких сосудов, признаки капиллярной ишемии и формирование компенсаторной коллатеральной циркуляции) в различных органах, в том числе в глазах. Предполагают, что на фоне дисплазии гладкомышечных клеток, образующих сосудистую стенку, прогрессирующий рост шванновых клеток приводит к постепенному сужению просвета сосуда, завершаясь в итоге его полной окклюзией. В дальнейшем развиваются периваскулярная пролиферация и фиброз, происходит прогрессирующий рост глиальных клеток.

Диагностика

Диагноз ставят на основании характерных клинических симптомов и данных рентгеновского исследования черепа и глазниц. Изменения в костях носят гиперпластический или атрофически-деструктивный характер.

Для неврофиброматоза характерно увеличение глазницы и канала зрительного нерва в вертикальном направлении, что является дифференциально-диагностическим признаком при исключении других опухолей глазницы.

При офтальмоскопии определяются изменения в сосудистой оболочке, сетчатой оболочке и на диске зрительного нерва в виде серовато-белых полосок. В позднем периоде преобладает застойный диск. 

Хиазмальные глиомы прогностически менее благоприятны и образуются у пациентов с НФ-1 чаще, чем глиомы зрительного нерва. В этом случае при офтальмоскопии нередко выявляют атрофию зрительного нерва.

Узелки в радужной оболочке хорошо видны в свете щелевой лампы. Они, как правило, серого цвета, размерами не более просяного зерна, округлой формы, беспорядочно разбросаны по радужной оболочке и нередко имеются на обоих глазах.

Узелки Лиша (Lisch) при нейрофиброматозе I типа

Детей с НФ-1 надо обследовать каждые 6 месяцев, взрослых - ежегодно. Оно включает полное неврологическое обследование и измерение кровяного давления (возможно развитие вторичной гипертензии вследствие реноваскулярного стеноза или феохромоцитомы). Детей необходимо наблюдать постоянно из-за опасности формирования кифосколиоза, преждевременного созревания или гипогонадизма. Необходимость проведения лабораторных обследований зависит от клинических признаков. Акромегалия, болезнь Аддисона, гинекомастия, остеомаляция и гиперпаратиреоидизм также наблюдаются при НФ-1.

Магнитно-резонансное исследование с контрастированием гадолинием наиболее информативно в определении внутричерепных или спинальных поражений. Может также наблюдаться выраженный зуд, обусловленный большим количеством тучных клеток в опухолях. В этих случаях назначают кетотифен, блокирующий выход гистамина из тучных клеток.

Частыми осложнениями нейрофиброматоза являются сосудистые нарушения - спиралевидные мальформации венул второго или третьего порядка, завершающиеся формированием микроклубочков, стеноз мелких сосудов, признаки капиллярной ишемии и формирование компенсаторной коллатеральной циркуляции.Спиралевидные (штопорообразные) мальформации ретинальных венул второго или третьего порядка выявляются при офтальмоскопии приблизительно у 38 % больных с нейрофиброматозом-1.

Дифференциальную диагностику проводят в основном с болезнью Деркума и цистицеркозом.

Лечение

Лечение состоит в срочном удалении опухоли в пределах здоровой ткани, вплоть до экзентерации орбиты с помощью электроножа. В послеоперационном периоде проводится лучевая и химиотерапия с регулярными гемотрансфузиями.

Узлы Лиша не представляют опасности, так как не способствуют развитию глаукомы. Выбор метода лечения глаукомы у больных с нейрофиброматозом-1 зависит от причин ее развития.

Наибольшие противоречия связаны с тактикой лечения глиом хиазмы. Считают, что оптимальными являются консервативное лечение и лучевая терапия. Хирургическое лечение применяют у больных с опухолями больших размеров или опасной локализации, если их прогрессирование доказано с помощью КГ и MPT.

Прогноз чаще неблагоприятный. Гибель около 80% больных наступает в течение 1-2 лет от генерализации процесса, метастазирования и кахексии.