Пенициллины

• Механизм действия и фармакологические эффекты
• Фармакокинетика
• Место в терапии
• Переносимость и побочные эффекты
• Способ применения и дозы

Пенициллины относятся к βлактамным антибиотикам. Природные пенициллины синтезируются различными видами плесневых грибов. В основе структуры пенициллинов лежит 6-аминопенициллановая кислота. Гомологи пенициллина отличаются строением радикалов в боковой аминной цепи. Полусинтетические пенициллины получены путем ацетилирования аминогруппы 6аминопенициллановой кислоты и присоединения к ней различных радикалов.

Выделяют природные пенициллины (бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин) и их активные аналоги, полученные синтетическим или биосинтетическим путем. В свою очередь полусинтетические пенициллины подразделяются на группы.

Группы полусинтетических пенициллинов

1. Пенициллиназоустойчивые с преимущественной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов: метициллин; оксациллин.
2. Широкого спектра действия: а) активные в отношении большинства грамотрицательных (кроме синегнойной палочки) и грамположительных (кроме пенициллиназообразующих стафилококков) микроорганизмов: — амоксициллин; — ампициллин; б) активные в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных микроорганизмов: — карбенициллин; — пиперациллин; — тикарциллин.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Спектр антибактериального действия зависит от структуры пенициллинов и отличается у природных и полусинтетических препаратов. Пенициллины нарушают процесс биосинтеза клеточной стенки за счет прекращения синтеза пептогликана клеточной стенки микроорганизмов. Действуют на микроорганизмы, находящиеся как внутри клетки, так и вне ее. Действие на внутриклеточные микроорганизмы выражено меньше.

Резистентность к пенициллинам развивается за счет продукции фермента — пенициллиназы (β-лактамаза), которая разрушает пептидные связи в молекуле пенициллина и лишает его бактерицидного эффекта. Некоторые полусинтетические пенициллины устойчивы к действию пенициллиназы, кроме того, для повышения эффективности пенициллиназочувствительных пенициллинов их применяют совместно с ингибиторами пенициллиназы (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам).

Фармакокинетика

Пенициллины плохо проникают через гематоофтальмический барьер. Однако на фоне воспалительного процесса их проникновение во внутренние структуры глаза увеличивается, и концентрация пенициллинов в тканях глаза может достигать терапевтически значимого уровня. Пенициллины выделяются преимущественно почками (80% — через почечные канальцы, 20% — за счет клубочковой фильтрации), в небольшом количестве — с желчью.

Пенициллины при закапывании растворов в конъюнктивальный мешок обнаруживаются в терапевтической концентрации в строме роговицы, при местном применении во влагу передней камеры практически не проникают. При субконъюнктивальном введении терапевтические концентрации определяются в роговице и влаге передней камеры. В стекловидном теле концентрация пенициллинов ниже терапевтического уровня. При интравитреальном введении период полувыведения составляет около 3 ч.При параллельном системном применении ингибиторов пенициллиназы период полувыведения увеличивается. Минимальная концентрация пенициллина, вызывающая токсическое повреждение сетчатки, составляет 5000 ЕД.

Место в терапии

В офтальмологии пенициллины применяются местно в виде инстилляций, субконъюнктивальных и интравитреальных инъекций. Растворы для местного применения готовятся ex tempore. Показаны при лечении следующих инфекционных заболеваний глаз: гонококковых конъюнктивитов (бензилпенициллин); каналикулитов, особенно вызванных актиномицетами (бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин); абсцесса и флегмоны орбиты (ампициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, диклоксациллин, клоксациллин, метициллин, нафциллин, оксациллин, тикарциллин/клавуланат, феноксиметилпенициллин); кератита (ампициллин, бензилпенициллин, метициллин, оксациллин, пиперациллин, тикарциллин); поражения органа зрения при болезни Лайма (бензилпенициллин); поражения органа зрения при сифилисе (бензилпенициллин).

Также пенициллины используются для профилактики инфекционных осложнений при травмах век и орбиты, особенно при проникновении инородных тел в ткани орбиты (ампициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат).

Переносимость и побочные эффекты

1. Аллергические реакции — крапивница, эритема, отек Квинке, ринит, конъюнктивит. В редких случаях возможно развитие лихорадки, болей в суставах, эозинофилии, в единичных случаях — анафилактический шок.
2. Эффекты, связанные с химиотерапевтическим действием — развитие суперинфекции. Кандидоз полости рта, влагалища, кишечный дисбактериоз.
3. Со стороны ЖКТ — тошнота, рвота, диарея.
4. Со стороны ЦНС — тошнота, рвота. Повышение рефлекторной возбудимости, симптомы мененигизма, судороги, кома. Нейротоксические эффекты развиваются при применении бензилпенициллина в высоких дозах, особенно при эндолюмбальном введении.
5. Со стороны свертывающей системы крови — гемморрагический синдром. Наблюдается при применении карбенициллина у пациентов с нарушениями функции почек.
6. Со стороны водно-электролитного обмена — гипонатриемия или гипокалиемия. Наблюдается при применении карбенициллина в высоких дозах.
7. Со стороны мочевыделительной системы — гематурия, протеинурия, интерстициальбный нефрит. Наблюдается при применении оксациллина.
8. Развитие холестатической желтухи возможно при применении амоксициллина в сочетании с клавуланатом.
9. Местные реакции — жжение.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к антибиотикам пенициллинового ряда и цефалоспоринам.
• Полусинтетические антибиотики противопоказаны при: инфекционном мононуклеозе; лимфолейкозе; нарушениях функции печени; бронхиальной астме, тяжелых аллергических диатезах (амоксициллин, ампициллин, карбенициллин, оксациллин); неспецифическом язвенном колите (карбенициллин).
• Беременность, период кормления грудью Применение при беременности возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения во время лактации следует прекратить грудное вскармливание.

1. Амоксициллин в комбинации с метронидазолом не рекомендуется применять у лиц моложе 18 лет.
2. Безопасность применения карбенициллина в педиатрии не установлена.
3. Снижение функции почек и метаболической активности у лиц пожилого возраста может потребовать коррекции дозы пенициллинов.
4. При почечной и/или печеночной недостаточности возможна кумуляция препарата. При умеренной и тяжелой недостаточности функции почек и/или печени требуется коррекция дозы препарата и увеличение периодов между введениями.

Сочетание препаратов:

1. Нежелательны сочетания со следующими ЛС: линкозамидами; макролидами; сульфаниламидами; тетрациклинами; хлорамфениколом.
2. Пенициллины (ампициллин, оксациллин) уменьшают эффективность контрацептивов для приема внутрь.
3. Аллопуринол, диуретики, НПВС, пробенецид, фенилбутазон могут повысить плазменную концентрацию пенициллинов.
4. Аминогликозиды, антациды, глюкозамин, слабительные средства замедляют всасывание пенициллинов при приеме внутрь.
5. Пенициллины при приеме внутрь усиливают действие непрямых антикоагулянтов.
6. Карбециллин усиливает антиагрегантные свойства НПВС.
7. Фармацевтическая несовместимость имеет место при комбинации аминогликозидов и карбенициллина.
8. Выгодны сочетания со следующими ЛС: аминогликозидами; ванкомицином; клавуналовой кислотой; рифампицином; сульбактамом; цефалоспоринами; циклосерином.
9. Комбинация пенициллинов с бактерицидными антибиотиками и ингибиторами пенициллиназы приводит в большинстве случаев к изменению активности.
10. Оптимальной комбинацией является сочетание пенициллинов и аминогликозидов.

Способ применения и дозы