Ксерофтальмия – общий термин, относящийся ко всем офтальмологическим проявлениям расстройства метаболизма витамина А – от куриной слепоты (гемералопия) до полной деструкции роговицы (кератомаляция). Выражается в сухости роговицы и конъюнктивы глаза из-за нарушения слёзоотделения.
Витамин А (ретинол, антиксерофтальмический витамин) открыт в 1913 г. группами исследователей из Йельского университета и университета штата Висконсин (США) в ходе исследований по определению минимального количества калорий необходимых для выращивания цыплят и грызунов. Витамин А необходим для нормального осуществления целого ряда жизненно важных функций организма, включая зрение, целостность клеток, иммунную реактивность и рост. Поэтому недостаточность витамина А является системным заболеванием, поражающим эпителиальные структуры различных органов.
Кератинизация эпителия дыхательных путей и кишечника вызывает легочные и желудочно-кишечные симптомы, которые обнаруживаются у детей, страдающих тяжелой формой А-авитаминоза. Поражение же глаз протекает наиболее наглядно и драматично. Уже в ранних опытах с жирорастворимыми витаминами было установлено, что их недостаток вызывает ксерофтальмию (от греч. xeros – сухой, ophthalmos – глаз) у животных. Позднее было обнаружено, что у животных с недостаточностью витамина А появляется ночная или куриная слепота, и их сетчатка содержала меньше родопсина, чем сетчатка здоровых животных. Ксерофтальмия – общий термин, относящийся ко всем офтальмологическим проявлениям расстройства метаболизма витамина А – от куриной слепоты (гемералопия) до полной деструкции роговицы (кератомаляция).
Причина недостаточного обеспечения глаза витамином А довольно сложная и зависит от типа и количества потребляемого витамина и провитамина (в первую очередь β-каротина), способности организма к его поглощению, транспорту и накоплению, а также от метаболических потребностей организма. Не имеющие, казалось бы, никакого отношения к ксерофтальмии заболевания могут существенно повлиять на все эти параметры и, в свою очередь, на баланс витамина А.
Так, например, гастроэнтерит влечет за собой изменения в рационе питания и количестве потребляемой ребенком пищи, а также влияет на его аппетит, в то время как сокращение времени пребывания пищи в желудочно-кишечном тракте приводит к уменьшению всасывания витамина А. При наличии у ребенка белково-энергетической недостаточности транспорт и запасы витамина А в организме могут сократиться, в то время как лихорадочное состояние может привести к увеличению метаболических потребностей организма. Причинные факторы и роль каждого из них неодинаковы в различных группах населения, что ведет к различиям в эпидемиологической картине заболевания с учетом возраста, пола, сезонности, масштабов проблемы и сравнительной частоты случаев с поражением и без поражений роговицы.
Как правило, ксерофтальмия поражает преимущественно детей раннего возраста. Дети рождаются с ограниченным запасом витамина А. В течение первого года жизни уровень витамина А в организме младенца зависит от его содержания в грудном молоке. Если в организме матери недостаточно витамина А, то у новорожденного запасы витамина будут еще меньше. При искусственном вскармливании дети находятся в еще более неблагоприятном положении, поскольку получают обезжиренное молоко (содержащее меньше витамина А), которое еще и разводится водой. Поэтому шестимесячный ребенок нуждается в дополнительном вскармливании, причем содержание витамина или провитамина А в прикорме должно быть высоким. Дети часто подвергаются наибольшему риску развития кишечных болезней и инфекций, при которых нарушается как абсорбция витамина А, так и возрастают метаболические потребности и белково-энергетическая недостаточность, препятствующая накоплению, транспорту и утилизации витамина А.
С возрастом рацион питания детей расширяется (что обеспечивает большую его сбалансированность), а склонность к инфекциям уменьшается. Общее состояние питания и поступление витамина А улучшается и, следовательно, снижается риск заболевания ксерофтальмией с последующей слепотой.
Биохимия витамина А
Витамин А – жирорастворимый, представлен такими производными как ретиналь и ретиноевая кислота. Он широко распространен. Наиболее богаты этим витамином следующие продукты животного происхождения: печень крупного рогатого скота и свиней, яичный желток, цельное молоко, сметана, сливки. Много свободного витамина А в жирах печени морского окуня, трески, палтуса. Источниками витамина А являются также продукты растительного происхождения: морковь, тыква, шпинат, брокколи, перец, плоды бахчевых культур, фрукты, бобовые, в которых витамин содержится в виде каротинов (α, βи γ). Впервые каротины выделены из моркови, отсюда их название (от лат. саrota – морковь). β-каротин обладает наибольшей биологической активностью, поскольку из него образуются две молекулы ретинола. При окислительном распаде α и γ- каротина образуется только одна молекула витамина А. В организм витамин А поступает с пищей в виде каротиноидов или ретинола и его эфиров.
Всасывание витамина происходит в составе мицелл, затем в энтероцитах он включается в состав хиломикронов. Расщепление β-каротина на две молекулы ретиналя осуществляется преимущественно в кишечнике, при участии желчи и жирной пищи. В клетках эпителия кишечника ретиналь восстанавливается в ретинол, а небольшая часть ретиналя окисляется в ретиноевую кислоту. Ретиноевая кислота транспортируется альбуминами. Ретинол и ретиналь взаимно превращаются друг в друга с помощью НАДФ-зависимых дегидрогеназ или редуктаз. Ретиноевая кислота не может превращаться в ретинол или ретиналь, поэтому она не может заменить ретиналь в зрении или ретинол в функционировании репродуктивных органов. Большая часть ретинола эстерифицируется ненасыщенными жирными кислотами и в составе хиломикронов поступает через лимфу в кровь. Через общий кровоток ретинол достигает печени. В печени витамин А откладывается в виде эфиров. Для транспорта к периферическим тканям эфиры ретинола гидролизуются, а свободный ретинол связывается в сыворотке крови с плазменным ретинол связывающим протеином, который обеспечивает растворимость ретинола, защиту от окисления, транспорт и доставку в различные ткани. Внутри периферических клеток ретинол связывается с клеточным ретинол связывающим протеином.
Биологическое действие ретинола и его производных достаточно разнообразно. β- каротин – предшественник витамина А. Самое большое хранилище каротиноидов в организме – жировая ткань, так как она имеет тенденцию связываться с каротиноидами. β-каротин – антиоксидант и способен снижать пероксидные свободные радикалы в тканях с низким парциальным давлением кислорода. Антиоксидантная активность осуществляется с помощью конъюгированных двойных связей, которые делокализуют непарный электрон свободного радикала, т.е. β-каротин способен быть перехватчиком свободных радикалов благодаря стабилизации в его молекуле неспаренного электрона. β-каротин является наиболее важным гасителем синглетного кислорода. Поскольку облучение и канцерогенез имеют свободно радикальную природу, β-каротин по праву считается радиозащитным соединением и антиканцерогенным.
Достаточный уровень β-каротина улучшает антиоксидантный статус in vivo, сопровождается снижением насыщенных ациклических углеводородов класса алканов (пентан) при выдохе у курильщиков, концентрации малондиальдегида в плазме крови, продуктов перекисного окисления липидов, летальности клеток от прооксидантных препаратов и ряда лечебных процедур (кислородо-терапия, гипербарическая оксигенация, ультрафиолетовое облучение, лазерная коррекция зрения, лучевая терапия). Ретиналь – производное витамина А (ретинола), образующееся из β-каротина. Он участвует в фотохимическом акте зрения. В наружном слое сетчатки глаза располагаются светочувствительные клетки: палочки (около 109 клеток на всю сетчатку), которые воспринимают низкий уровень освещенности, и колбочки (около 3х106 клеток на всю сетчатку). Колбочки менее чувствительны к свету, но обеспечивают цветовое зрение, поскольку содержат сине-, зелено- и красночувствительные зрительные пигменты. Оба типа клеток представляют собой сенсорные нейроны с двумя клеточными компартментами (от англ. сompartment – ячейка, отсек): внешний сегмент содержит множество мембранных дисков, внутренний сегмент содержит ядро и много митохондрий, которые производят аденозинтрифосфат (анг. АТР), необходимый для передачи зрительного сигнала. Диски богаты белком опсином. Опсин способен связываться с 11-цисретиналем, образуя пигмент пурпурно-красного цвета родопсин. В темноте ретиналь родопсина находится в 11-цисформе. На палочках и колбочках возникает трансмембранный электрический потенциал (Vm), обусловленный работой насоса Na+/К+ -АТРазы в плазматической мембране внутреннего сегмента. Существенный вклад в мембранный потенциал также вносит ионный канал в наружном сегменте. Он делает возможным перенос либо Na+, либо Ca2+.
Ионные каналы являются регулируемыми, т.е. они могут открываться или закрываться изменением трансмембранного электрического потенциала (рис. 6). Трансмембранный электрический потенциал обычно отрицательный, так как заряд внутри клетки отрицательный относительно заряда снаружи. Мембрана в этом случае поляризована. Для палочек и колбочек Vm составляет от -60 до -70 мВ. Под действием света концентрация циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) уменьшается и регулируемые ионные каналы закрываются. Плазматическая мембрана становится гиперполяризованной. Синапсы с соединительными нейронами переносят информацию об электрической активности нейронам ганглия. Последние информацию интегрируют на выходе и отправляют результирующий сигнал по зрительному нерву на зрительную кору головного мозга. Передача зрительного сигнала начинается, когда свет падает на родопсин. Происходит превращение 11-цис-ретиналя в 11-транс-ретиналь. Это вызывает конформационные (от лат. conformatio - форма, построение, расположение) изменения в молекуле родопсина. В последующем следует стремительный многоступенчатый процесс усиления принятого светового сигнала в 100 000 раз. В течение миллисекунд происходят последовательные превращения родопсин → фотородопсин →батородопсин →люмиродопсин → метародопсин I → метародопсин II. Далее одна молекула метародопсина II активирует 200 мо лекул белка трансдуцина, специально предназначенного для передачи зрительных сигналов и находящегося на цитоплазматической стороне мембраны диска. Каждая ак тивированная молекула трансдуцина активирует одну молекулу фосфодиэстеразы. Последняя молекула превращает до 1000 молекул cGMP в GMP. Падение кон центрации cGMP ведет к закрытию ионных каналов в клеточной мембране. В результате прекращения входа ионов на клеточной мембране фоторецепторных клеток палочек и колбочек увеличивается электрический потенциал (гиперполяризация).
Гиперполяризация служит физиологическим ответом фоторецепторной клетки на поглощение молекулой родопсина кванта света. Благодаря усилению сигнала чув ствительность к свету зрительных клеток очень высокая. Поглощение одного фотона закрывает 1000 или более ионных каналов и изменяет мембранный потенциал клетки. Возникший биоэлектрический сигнал через 2 синапса сетчатки по зрительному нерву отправляется в мозг для анализа. Для повторного восприятия (т.е. в темноте) трансретиналь восстанавливается алкогольдегидрогеназой в транс-ретинол. Транс-ретинол изомеризуется в цисретинол. Цисретинол окисляется в цисретиналь, который, соединяясь с опсином, образует родопсин. Система светоощущения снова готова к восприятию следующего кванта света.
Ретиноевая кислота – производное витамина А. Регулирует экспрессию генов при развитии эпителиальной ткани. Участвует в синтезе гликопротеинов, усиливает рост и дифференцировку тканей. Обладает противоопухолевой активностью и ослабляет действие канцерогенов. Ретиноевая кислота является активной частью в препарате третиноин (Avita), применяемом при лечении угревой сыпи и морщинистой кожи. В растущих и развивающихся тканях ретиноевая кислота распределена неравномерно. Уровень полностью транс-ретиноевой кислоты в сыворотке здорового человека варьирует от 2,7 до 4,2 нг/мл. Большинство клеток потребляют ретиноевую кислоту. Но некоторые ткани глазного яблока способны синтезировать ретиноевую кислоту. Так, хороидея, сетчатка (пигментный эпителий) продуцируют ретиноевую кислоту. При депривации и ношении отрицательных линз синтез ретиноевой кислоты хориоидеей уменьшается и увеличивается при ношении положительных линз. При приеме ретиноевой кислоты внутрь у цыплят отмечено удлинение глазного яблока.
В настоящее время обнаружено 6 типов рецепторов к ретиноевой кислоте (анг. retinoic acid receptor: RAR alpha, RAR beta, RAR gamma; retinoid X receptor: RXR alpha, RXR beta, and RXR gamma). Некоторые исследователи рассматривают ген рецептора RAR alpha как потенциальный ген развития близорукости. Полностью транс-ретиноевая кислота и 9-цис-ретиноевая кислота способны связываться с ядерными рецепторами, ретиноевой кислоты, а с Х рецепторами ретиноидов может связываться только 9-цис-ретиноевая кислота. Роль ретиноевой кислоты подобна гормону диффузной эндокринной системы. Соединяясь с ядерными рецепторами ретиноевая кислота сигнализирует о выполнении транскрипционной программы. Чрезвычайно низкие концентрации ретиноевой кислоты в организме могут быть обусловлены действиями специфических ферментов семейства цитохром P450 (англ. CYP), которые предотвращают чрезмерное воздействие ретиноевой кислоты как транскрипционного агента. Рецепторы ретиноевой кислоты присутствуют в фибробластах, которые играют важную роль в ремоделировании склеры.
Полностью трансретиноевая кислота ингибирует пролиферацию фибробластов при посредничестве двух семейств ядерных рецепторов. Связывание лиганда ретиноевой кислоты вызывает ряд конформационных изменений, что позволяет рецептору связывать гистоны ацетилтрансферазы и другие комплексы, активирующие экспрессию генамишени. Имеются также данные о том, что ретиноевая кислота способна изменять морфологию фибробластов склеры. Последние становятся тоньше, более сморщенными. Под влиянием ретиноевой кислоты расширяются межклеточные пространства и снижается общее количество фибробластов. Полностью трансретиноевая кислота, с одной стороны, изменяет пролиферативную активность, дифференцировку фибробластов за счет увеличения экспрессии белка экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани и лиганда для аггрекана – фибулина-1, а с другой – уменьшает экспрессию аггрекана, гликозаминогликанов, содержащих протеогликаны, играющих важную роль в ремоделировании склеры. В нетоксичной дозе ретиноевая кислота способна усиливать пролиферацию и миграцию фибробластов теноновой фасции склеры и уменьшать плотность экстрацеллюлярного матрикса.
В настоящее время описана роль ретиноевой кислоты в ингибировании роста нескольких типов клеточного рака и опухолей. Так, острый промиелоцитарный лейкоз характеризуется наличием реципрокной хромосомной транслокации между участком хромосомы 17, содержащим ген рецептора ретиноевой кислоты типа альфа (англ. RARαили RARA), и участком хромосомы 15, содержащим ген так называемого белка острого промиелоцитарного лейкоза (англ. PML). Эта транслокация приводит к образованию аномального онкогенного фузионного протеина PML-RARalpha и к неконтролируемому размножению мутантных промиелоцитов. Ген рецептора RARαзависит от ретиноевой кислоты для регуляции транскрипции. У большинства пациентов, страдающих острым промиелоцитарным лейкозом, в более половины случаев наступает полная ремиссия при лечении высокими дозами полностью трансретиноевой кислотой. Подобное лечение вызывает диссоциацию белкового комплекса RAR с белками ядерного корепрессора (англ. NCOR) и молекул гистон-деацетилазы (англ. HDACL) и позволяет, напротив, связываться с рецептором RAR активаторам транскрипции и гистон-ацетилтрансферазам. Это, в свою очередь, позволяет запуститься процессу транскрипции нужных генов и процессу дифференцировки незрелых лейкозных промиелоцитов в зрелые гранулоциты.
Благодаря влиянию полностью трансретиноевой кислоты «исправляется» аберрантная работа онкогенного транскрипционного фактора PML/RARalpha. Ретиноиды также ингибируют канцерогенез и опухолевый рост путем индуцирования апоптоза (от греч. apoptosis – опадание листьев). Витамин А (ретинол) влияет на врожденный и приобретенный иммунитет. Поступление витамина А с пищей необходимо для поддержания защиты организма от бактериальных, вирусных и протозойных инфекций. Большинство иммунных функций, связанных с витамином А, опосредованы полностью транс-ретиноевой и 9-цисретиноевой кислотами. Ретиноевая кислота ингибирует синтез цитокинов моноцитами, макрофагами, дендритными клетками и регулирует клеточную дифференцировку. Она контролирует хомминг Т-лимфоцитов в кишечнике. В начале XX в. было продемонстрировано, что дефицит витамина А ассоциируется с атрофией вилочковой железы. Миграция Т-клеток в очаг воспаления осуществляется также при участии ретиноевой кислоты. В лимфоидной кишечной ткани наивные Т-клетки (т.е. не контактировавшие ранее с антигеном) превращаются в регуляторные Т-клетки при участии ретиноевой кислоты.
Этот эффект ретиноевой кислоты на регуляторные Т-лимфоциты опосредован αрецепторами ретиноевой кислоты. Полностью транс-ретиноевая кислота модулирует продукцию оксида азота (NO), усиливает синтез интерлейкина 1 (англ. interleukin-1, IL-1), и ингибирует выработку фактора некроза опухоли альфа (ФНОα). Она также ингибирует секрецию интерлейкина 12 (англ. interleukin-12, IL-12) макрофагами, активированными липополисахаридами. Таким образом, витамин А, его предшественник и производные играют важную роль в функционировании зрительной системы, дифференцировке клеток и поддержании их нормальной жизнедеятельности, ремоделировании склеры глаза и поддержании нормального функционирования иммунной системы.
Истощение запаса витамина А проявляется куриной слепотой, ксерозом конъюнктивы и бляшками Искерского-Бито, ксерозом роговицы, кератомаляцией, рубцами роговицы и ксерофтальмией глазного дна.
Клинические проявления
Куриная слепота — является самым ранним проявлением недостаточности витамина А. С наступлением сумерек дети, страдающие куриной слепотой, перестают ходить по улице, предпочитают сидеть в безопасном домашнем уголке, часто не могут отыскать свои игрушки. Начальная стадия куриной слепоты у детей дошкольного возраста практически патогномонична для недостаточности витамина А. При лечении куриной слепоты витамином А положительные результаты отмечаются достаточно быстро – через 24-48 ч.
Ксероз конъюнктивы и бляшки Искерского-Бито. Изменения эпителия конъюнктивы, сопровождающие недостаточность витамина А, называют кератинизирующей метаплазией (от греч. metaplassio преобразовывать, превращать). Нормальный цилиндрический эпителий конъюнктивы трансформируется в многослойный, плоский, что сопровождается потерей бокаловидных клеток и кератинизацией конъюнктивальной поверхности. Распространенность ксероза конъюнктивы и бляшек Искерского-Бито обычно растет среди детей в возрасте от двух лет до младшего школьного возраста.
Конъюнктивальный ксероз проявляется прежде всего в области височного квадранта в виде изолированной овальной или треугольной бляшки в непосредственной близости к краю щели между веками. Поражение почти всегда носит двусторонний характер. Клиническая картина ксероза конъюнктивы характеризуется сухостью и отсутствием смачиваемости как конъюнктивы, так и роговицы. Пораженный участок кажется шероховатым. Вышеназванные изменения менее заметны при сильном слезотечении. В некоторых случаях на сухой поверхности конъюнктивы накапливается α-кератин (фибриллярный белок), придающий ей «пенистый» или «творожистый» вид. Такие поражения известны как бляшки Искерского-Бито. Эти отложения легко удаляются тампоном. При более тяжелой степени недостаточности витамина А подобные, хотя и менее заметные поражения, развиваются уже и в назальном квадранте. Конъюнктивальный ксероз с вовлечением нижнего и/или верхнего квадрантов свидетельствует уже о далеко зашедшей стадии А-авитаминоза. Вся поверхность конъюнктивы сухая, шероховатая, сморщенная, иногда может напоминать кожу и проявляется складками конъюнктивы. Активный конъюнктивальный ксероз и бляшки Искерского-Бито начинают рассасываться через 2-5 дней и в большинстве случаев совсем исчезают через 2 недели после начала лечения, хотя значительная часть поражений в височном квадранте может сохраняться месяцами.
Ксероз роговицы. Изменения роговицы часто развиваются на ранней стадии А-авитаминоза, у детей чаще всего в первые 6-36 мес. жизни. В анамнезе у них обычно предшествующие отягощающие заболевания (пневмония, корь, гастроэнтерит, туберкулез и др.). Легкие проявления болезни (куриная слепота) у детей проявляются поверхностными точечными поражениями в нижне назальных квадрантах роговицы. Они хорошо окрашиваются флюоресцеином. Более тяжелая стадия болезни характеризуется увеличением числа точечных поражений, их распространением к центру роговицы и отеком стромы роговицы. При клинически выраженном ксерозе роговица теряет влажный блеск, выглядит тусклой и развивается ее помутнение. Процесс начинается обычно с нижнего края роговицы. Толстые кератинизированные пятна на поверх ности роговицы напоминают бляшки Искерского-Бито. Лечебный эффект при введении витамина А наступает через 2-5 дней. Роговичные пятна обычно слущиваются, вызывая поверхностную эрозию, которая быстро эпителизируется. Через 1-2 недели роговица приобретает нормальный вид.
Кератомаляция (от греч. кeratos – роговое вещество, malakia – мягкость). Изъязвление указывает на стойкую частичную или полную деструкцию стромы роговицы, заканчивающуюся необратимыми структурными изменениями. Язвы роговицы – это классические округлые или овальные по форме дефекты, образовавшиеся как бы от действия штопора. Роговица, как правило, сухая и прозрачная. Язв может быть несколько. Небольшие язвы располагаются обычно на периферии роговицы, особенно в нижних и назальных квадрантах. Чаще всего развиваются глубокие изъязвления, хотя могут также наблюдаться поверхностные язвы. Развившиеся перфорации тампонируют радужкой, защищающей таким образом переднюю камеру глаза. Локализованная кератомаляция – это быстро прогрессирующее поражение всех слоев роговицы.
- Начальным проявлением кератомаляции является непрозрачное набухание серого или желтого цвета или выпячивание поверхности роговицы.
- При запущенной форме некротизированная строма слущивается, что приводит к образованию большой язвы или десцеметоцеле.
При изъязвлении кератомаляции менее 1/3 поверхности роговицы центральная зрачковая зона обычно интактна. Своевременно начатое лечение, как правило, сохраняет зрение. Более распространенное поражение обычно приводит к прободению, выпадению внутриглазного содержимого и потере глазного яблока. Случаи кератомаляции, вследствие А-авитаминоза, не всегда возможно отличить от случаев, вызванных бактериальными или грибковыми инфекциями. Наиболее вероятным объяснением является тот факт, что поражения, вызванные А-авитаминозом, могут вторично инфицироваться. Однако, как только развивается кератомаляция, обычно отмечается конъюнктивит, который часто маскирует конъюнктивальный ксероз или делает его обратимым (причины этого явления недостаточно ясны).
Рубцы. Поражения роговицы, обусловленные А-авитаминозом, включают помутнения или рубцы различной плотности (облачко, пятно, бельмо или лейкома).
Ксерофтальмия глазного дна. Проявляется белыми мелкоточечными поражениями сетчатки. Они могут сопровождаться сужением полей зрения и обычно исчезают через 2-4 мес. после начала лечения витамином А. Химическая формула витамина А открыта в 1932 г. Paul Karrer и позже путем органического синтеза была подтверждена голландцами Arens и Van Dorp и немцем Isler. По химической структуре ретинол представляет собой циклический непредельный спирт, состоящий из β-иононового кольца и боковой цепи из двух остатков изопрена и первичной спиртовой группы.
