Кортикостероиды

Парабульбарная инъекцияCекреция глюкокортикоидов осуществляется надпочечниками, которые секретируют два гормона со свойствами глюкокортикоидов: кортизол (гидрокортизон) и кортикостерон. Оба вещества также обладают минералкортикоидной активностью, причем у кортизола она слабее, чем у кортикостерона. Секреция кортизола в норме составляет 10-30 мг в день, а кортикостерона - 1-4 мг в день. При стрессовой ситуации (травма, инфекция, операция и т. д.) выделение кортизола может достигать 250 мг в день.

Секреция кортизола подчиняется циркадному ритму и составляет 8-12 эпизодов в день, с максимумом в ранние утренние часы и минимумом - в вечернее и ночное время. Концентрация кортизола в плазме крови в норме составляет 140-500 нмоль/л (5-18 мкг/100 мл) между 7 и 9 ч утра; в полночь - 1/5-1/10 часть утренней.

Указанный циркадный ритм следует учитывать при проведении терапии кортикостероидами. Этот ритм относительно стабильный и меняется, примерно, через 2 недели, при перемене режима сна (ночная смена, перемещение в другой часовой пояс).

Стероиды, оказывают влияние на различные системы организма. Однако общий механизм, охватывающий все стороны действия глюкокортикоидов неизвестен.

Можно выделить следующие эффекты кортикостероидов:

  1. Быстрое уменьшение числа лимфоцитов и эозинофилов, но при этом увеличивается количество нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов.
  2. Влияют на иммунные реакции: вызывают лимфоцитолиз, ускоряют катаболизм иммуноглобулинов, уменьшают синтез интерферона, блокируют продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, 2, 6), снижают активность экспрессии молекул адгезии на лимфоцитах и эндотелиальных клетках, подавляют выработку антител (только высокие дозы стероидов);
  3. Защищают клетки от разрушения веществами, образующимися в результате реакций антиген - антитело (анафилотоксин, гистамин, серотонин, кинины и др.);
  4. Стабилизируют мембраны лизосом, подавляя высвобождение лизосомальных ферментов, повреждающих клетки (этим в значительной степени объясняется противовоспалительное и антитоксическое действие);
  5. Снижают проницаемость капиллярного эндотелия, улучшают микроциркуляцию.
  6. Тормозят миграцию лейкоцитов и фагоцитов, что проявляется уменьшением зкссудации;
  7. Ингибируют синтез простагландинов на ранней стадии;
  8. Блокируют пролиферацию;  
  9. Стимулируют глюконеогенез из белков и подавляют утилизацию глюкозы в периферических тканях (повышение сахара в крови);
  10. Приводят к катаболизму белка с отрицательным азотистым балансом 
  11. Липолитическое действие в области конечностей, с одновременным липогенезом в области туловища;
  12. Действуют на обмен кальция (уменьшается всасывание кальция и усиливается его выделение, в результате блокирования активности витамина D).  

Абсолютных противопоказаний к терапии стероидами нет, если ожидаемая польза от лечения превосходит повышенный риск осложнений. 

Относительными противопоказаниями для назначения кортикостероидов служат состояния, которые могут усугубиться при проявлении побочных аффектов лекарственного вещества.

Начиная лечение кортикостероидными препаратами, необходимо помнить основной принцип кортикостероидной терапии, который заключается в достижении максимального аффекта при минимальных дозах. Тем не менее, следует учитывать, что лечение необоснованно низкими дозами увеличивает его сроки и вероятность побочных аффектов.

Критериями для установления доз и длительности лечения являются характер, выраженность и динамика патологического процесса.

Кортикостероидная терапия подразделяется на местную и системную.

Местная кортикостероидная терапия

Местная терапия позволяет создать относительно высокую концентрацию препарата в патологическом очаге и уменьшить опасность его системного побочного действия. Применение кортикостероидов в виде инстилляции и местных инъекций широко используется у больных с воспалительными поражениями различных отделов увеального тракта.

Кортикостероиды назначаются капельно, а также пара-, ретробульбарно и подтенонову капсулу. Сегодня в медицинской практике для пара- и ретробульбарных инъекций используются стероиды с относительно коротким и пролонгированным действием. Наиболее распространенным относительно короткодействующим препаратом является дексаметазон, который вводится по 2-4 мг ежедневно. Длительно действующие стероиды можно назначать один раз в 7-14 дней и даже реже, если не имеется никаких противопоказаний.

Из пролонгированных кортикостероидов отдается предпочтение триамцинолону ацетониду (кеналог 40 мг в 1 мл), потому что это лекарственное вещество вызывает меньшее образование фиброза, чем другие аналогичные препараты. Кеналог можно вводить пара- и ретробульбарно в дозе 20-40 мг. 

Также для периокулярных инъекций применяют препарат с пролонгированным действием - дипроспан, состоящий из бетаметазона динатрия фосфата и дипропионата. Первый компонент обеспечивает быстроту наступления эффекта, а второй пролонгацию действия.

Длительность лечения пролонгированными стероидами может составлять от 4 до 10 недель. Терапию этими лекарствами считают неэффективной, если клиническое улучшение не наступает после 2-4 инъекций.

Осложнения при местном введении кортикостероидов целесообразно разделить на два вида:

  • развивающиеся после пара- или ретробульбарных инъекций;
  • непосредственно связанные с побочным действием лекарственного вещества.

Пара- или ретробульбарная инъекция, при неправильной технике ее выполнения, может привести к введению лекарственного вещества под надкостницу, к перфорации глазного яблока, к ретробульбарной гематоме. атрофии зрительного нерва в результате его повреждения или компрессии.

Осложнения местной кортикостероидной терапии: повышение внутриглазного давления или глаукома; активация инфекции, например, роговичного герпеса; первичный или вторичный ишемический некроз роговой оболочки; катаракта; фиброз экстраокулярных мышц при периокулярных инъекциях; атрофия кожи век. Вероятность таких эффектов возрастает при использовании пролонгированных форм стероидов. Редко встречается непереносимость кортикостероидов при местном применении.

При локальной терапии нельзя полностью устранить системное воздействие стероидного препарата, так как он, всасываясь в месте введения, затем может распространяться по всему организму. Выраженность побочного действия лекарственного вещества зависит от его вида, активности, используемого наполнителя, концентрации в нем стероида и длительности лечения.

При отсутствии эффекта от местного лечения, тяжелом воспалении увеального тракта, сопровождающемся выраженной экссудативной реакцией, локальную кортикостероидную терапию необходимо сочетать с системным введением стероидов.

Системная кортикостероидная терапия

Для системной терапии предпочтительнее использовать препараты с низкой минералкортикоидной активностью. Таким стандартным препаратом служит преднизолон, но в практической деятельности применяют разные кортикостероидные средства. Различия в активности препаратов обычно связаны с периодом полураспада и продолжительностью биологического действия. Инактивация синтетических кортикоидов в печени происходит медленнее по сравнению с кортизолом, поэтому увеличивается период их биологического действия.

Имеется три группы препаратов: с коротким, средним и длительным периодом полураспада. Для биологической активности большое значение имеет связывание гормона с транспортными белками. Синтетические кортикостероиды (КС), за исключением преднизолона, связываются преимущественно с альбумином (около 60%), а около 40% циркулируют в свободном виде. Некоторые лекарственные средства, например индометацин, способны вытеснять из белков связанные кортикостероиды, чем усиливают их действие. При дефиците альбумина и лечении высокими дозами КС может повышаться свободная, биологически активная часть КС, что способствует развитию побочных эффектов. 

Следует помнить, что лечение кортикостероидами всегда неспецифично, никогда не бывает этиологическим и не излечивает заболевания. Назначая кортикостероидную терапию, необходимо обязательно сопоставлять лечебное и возможное побочное действие препарата.

  • Глюкокортикоиды ослабляют действие антидиабетических и противогипертонических препаратов, антикоагулянтов, наркотиков, алкоголя, прививок, туберкулиновой пробы.
  • Глюкокортикоиды усиливают действие бронхолитиков, различных цитостатиков и иммуносупрессоров, индометацина, противогипотонических средств, а также - токсические эффекты сердечных гликозидов (из-за гипокалиемии).
  • Действие глюкокортикоидов ослабляют барбитураты, хлоралгидрат, рифампицин, витамин А, антигистаминные препараты, а усиливают - эстрогены, индометацин.

Наиболее распространенный способ введения глюкокортикоидов - пероральный. Специальные, водорастворимые препараты можно вводить внутривенно, а депо-препараты - внутримышечно.

Можно выделить три вида глюкокортикоидной терапии: интенсивную (однократно или в течение нескольких дней вводят обычно очень высокие дозы), лимитированную (в течение нескольких недель или месяцев используют средние дозы), длительную (применение низких доз в течение месяцев, лет или пожизненно. 

Осложнения

При системном использовании стероидов отмечаются как глазные, так и внеглазные побочные эффекты.

Глазные побочные эффекты - снижение зрения, появление дефектов в поле зрения, преходящая диплопия, экзофтальм, активацию роговичного герпеса, поздние роговичные изъязвления (результат локальной внутрисосудистой коагуляции), глаукома, катаракта, центральная серозная ретинопатия.

Местное внутрисосудистое свертывание крови встречается при длительном применении стероидов и приводит, преимущественно, к первичному или вторичному ишемическому некрозу роговой оболочки. Это осложнение может быть значительно ослаблено субконъюнктнвальным введением гепарина.

Кортикостероидная глаукома является установленным синдромом, возникающим как в здоровых, так и в больных глазах. Однако она чаще развивается в ответ на длительную локальную кортикостероидную терапию. В этих случаях необходимо назначить местно гипотензивные лекарственные средства, ингибиторы карбоангидраты и снизить дозу кортикостероидов, вплоть до их полной отмены, если внутриглазное давление не нормализуется.

Из внеглазных побочных эффектов встречаются: кушингоидный хабитус с ожирением туловища, увеличение массы тела, задержка натрия, выведение калия и кальция, гипокалиемичсский алкалоз, гиперосмолярная кома, отеки, гиперлипопротеинемия, артериальная гипертония, сосудисто-геморрагический диатез, склонность к тромбозам, понижение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, нарушения сексуальной функции и менструаций, торможение секреции AKTГ, функциональная недостаточность коры надпочечников или их атрофия, задержка роста у детей, миопатия, мышечная слабость, атрофия кожи, гирсутизм, увеличенное потоотделение, лейкоцитоз, эозинопения, лимфопения, снижение резистентности к инфекции (обострение туберкулеза или иного инфекционного заболевания в результате ослабления иммунологических реакций), замедление пролиферативных процессов, повышение аппетита, пептическая язва, перфорация тонкой и толстой кишки, панкреатит, тошнота, эйфория, судороги, головные боли, повышенная возбудимость, беспокойство, психозы, остеопороз, асептические некрозы кости (бедренной, головки плеча).

При применении кортикостероидов, следует постараться уменьшить их побочное действие следующими мероприятиями:

  • проведением циркадной терапии;
  • использованием низкокалорийной, богатой белком, кальцием (молочные продукты), калием (фрукты и овощи) и бедной натрием диеты;
  • контролем за массой тела, за артериальным давлением и за сопутствующей инфекцией;
  • исследованием концентрации сахара в крови.

При наличии инфекции назначаются антибиотики, противовирусные препараты. Для профилактики остеопороза используются анаболические стероиды, кальций. При появлении жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта проводится гастроскопическое исследование, и применяются антацидные препараты.

Кортикостероидная терапия сейчас является основным методом лечения увеитов, но некоторые пациенты устойчивы к этому лечению. У таких больных целесообразно назначение цитотоксических препаратов, нередко в комбинации со стероидами, что ведет к снижению доз последних или их полной отмене.