Анти-VEGF терапия

Интравитреальное введение препаратаДанный метод лечения основан на локальном ингибировании фактора роста эндотелия сосудов (VEGF: vascular endothelium growth factor) при обнаружении неоваскуляризации сетчатки (например при диабетической ретинопатии (ДМО), влажной форме ВМД, а также при посттромботической неоваскуляризации), тем самым останавливается рост новых хрупких сосудов с повышенной проницаемостью стенки. Иингибиторы VEGF могут быть альтернативой или дополнением к традиционному лазерному лечению и применению триамцинолона у больных с ДМО.

Разработка и внедрение в практику ингибиторов VEGF для интравитреального введения открыли новые перспективы в лечении ДМО. Использование анти-VEGF терапии, как в качестве единственного метода лечения, так и в сочетании с ЛКС, уменьшает выраженность отека макулы и повышает остроту зрения. В настоящее время для лечения ДМО в России зарегистрирован ранибизумаб (Луцентис, Genentech/Novartis). Показанием к назначению данного препарата является макулярный отек со снижением зрения и толщиной сетчатки в макулярной зоне более 300 мкм. Вместе с тем, положительные результаты в рандомизированных клинических исследованиях получены при применении бевацизумаба, пегаптаниба и афлиберцепта. В проводимых в настоящее время исследованиях планируется сравнить эффективность данных препаратов в лечении ДМО (NCT01610557, NCT01627249). 

Анти-VEGF препараты вводятся интравитреально, так как это наиболее эффективный способ доставки лекарства непосредственно к сетчатке. При ИВВ в стекловидном теле остается до 51,4%, в сетчатку и сосудистую оболочку проникает до 13,2% введенной дозы. При других способах введения — суюконъюнктивальном и субтеноновом — в стекловидное тело, сетчатку и сосудистую оболочку проникает не более 5,3% введенной дозы.

VEGF

Впервые VEGF был выделен в 1983 году, как фактор способствующий увеличению сосудистой проницаемости в опухолях. VEGF относится к семейству гомодимерных гликопротеинов, сходный по структуре с фактором роста тромбоцитов, и связывается с пятью типами рецепторов с тирозин-киназной активностью. Множество физиологических и патологических процессов, связанных с нарушениями в системе VEGF-VEGFR, включают эмбриогенез, регулирование репродуктивной функции у женщин, беременность, заживление ран, рост опухолей, развитие ДР и ишемических болезней. 

VEGF необходим также для процессов эмбриогенеза и раннего постнатального ангиогенеза. У взрослых VEGF в сосудистой стенке действует на разных уровнях: как фактор, обеспечивающий выживание эндотелиальных клеток, усиливает сосудистую проницаемость и действует как мощный вазодилятатор, участвует в регенерации мышечных клеток, ремоделировании миокарда и эндохондральном костеобразовании, он действует как хемоаттрактант, мобилизующий эндотелиальные клетки костного мозга. Помимо физиологического действия VEGF имеет и другие эффекты, которые, хотя и запускаются определенными патогенетическими механизмами, являются полезными. Они включают в себя способность индуцировать образование коллатерального кровообращения, которое необходимо для выживания клеток под действием гипоксии, и улучшение трофики в процессе заживления ран.

Семейство VEGF у человека включает факторы VEGF-A, -B, -C, -D, а также плацентарный фактор роста (PlGF). В настоящее время наиболее изучен VEGF-A, экспрессируемый во многих стромальных и паренхиматозных клетках и циркулирующий в кровотоке. У больных СД (сахарный диабет) с различной выраженностью ангиопатий зафиксировано повышение уровня VEGF-А в плазме крови и в моче. Вследствие гематоретинального барьера содержание VEGF в сетчатке зависит главным образом от локального образования фактора. Продуцентами VEGF в сетчатке являются клетки пигментного эпителия, астроциты, клетки Мюллера, эндотелиоциты, перициты и ганглионарные клетки. Действуя ауто- и паракринным путем, VEGF избирательно стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток и их предшественников, увеличивает сосудистую проницаемость, способствует вазодилатации через усиление продукции оксида азота (NO).

В последние годы показано, что VEGF обеспечивает выживание и структурную целостность ретинального пигментного эпителия, оказывает антинейродегенеративный эф- фект и препятствует апоптозу ретинальных клеток в условиях ишемии-реперфузии.

Молекулярные изоформы VEGF (VEGF121, VEGF145,VEGF165, VEGF189, VEGF206) являются продуктами одного гена, образующимися в результате альтернативного сплайсинга мРНК. В гене VEGF выявлены полиморфные позиции -634, +936, -2578; обнаружены взаимосвязи вариантов нуклеотидов в этих позициях с риском развития диабетической ретинопатии (ДР) в разных этнических группах. 

В настоящее время гиперпродукции VEGF отводят ведущую роль в повышении проницаемости ретинальных сосудов, развитии отека макулы и неоваскуляризации сетчатки при СД. Мощным триггером повышения синтеза VEGF и его рецепторов при ДР является гипоксия или ишемия сетчатки. Кроме того, продукцию VEGF в ретинальных клетках запускают гипергликемия и связанные с ней биохимические аномалии: накопление поздних продуктов гликирования, стресс эндоплазматического ретикулума, окислительный стресс.

Ингибиторы VEGF

Ингибиторы VEGF

Препарат

Торговое название

Разработчик

Характеристика

Специфичность связывания

Ранибизумаб

Lucentis

Genentech

Фрагмент рекомбинантных гуманизированных антител к VEGF-A

Связывает все изоформы VEGF-A

Бевацизумаб  

Avastin

Genentech

Рекомбинантные гуманизированные антитела к VEGF-A

Связывает все изоформы VEGF-A

Пегаптаниб

Macugen Eyetech

Pharmaceutical/ Pfizer

Пегилированный аптамер РНК

Связывает VEGF165

Афлиберцепт

Eylea

VEGF Trap-Eye Regeneron

Pharmaceutical/ Sanofi-Aventis

Рекомбинантный белок, напоминающий антитело, получен путем слияния надмембранной части рецептора VEGF (в качестве антиген-связывающего фрагмента, Fab) и IgG (в качестве Fc- фрагмента)

Связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF

Бевасираниб  

 -

OPKO

Малая интерферирующая РНК

Ингибирует транскрипцию генов VEGF

 

Различия между ингибиторами VEGF касаются технологии получения, структуры и специфичности в отношении различных изоформ регулятора. Механизм действия анти-VEGF препаратов реализуется через непосредственное связывание с фактором роста (ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб), ингибирование экспрессии гена VEGF (бевасираниб) или его рецептора (афлиберцепт). В настоящее время клинические исследования II–III фазы при ДМО прошли ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб и афлиберцепт. 

Ранибизумаб 

Данный ингибитор VEGF был специально разработан для применения в офтальмологии. В 2006 г. препарат разрешен Food and Drug Administration (FDA) для лечения неоваскулярной (влажной) возрастной дегенерации макулы. В настоящее время является единственным анти-VEGF препаратом, зарегистрированным для лечения ДМО в России. Эффективность ранибизумаба в лечении макулярного отека доказана в серии рандомизированных многоцентровых исследований, выполненных по стандартам GCP. 

Бевацизумаб

Данный препарат зарегистрирован для применения при метастатическом колоректальном раке, раке молочной железы и некоторых других злокачественных опухолях, в офтальмологии применяется «off-label». Изучению бевацизумаба в лечении ДМО посвящено более 40 исследований [ClinicalTrial.gov].

В настоящее время проводятся новые исследования, сравнивающие эффекты бевацизумаба и глюкокортикоидов: триамцинолона, дексаметазона (NCT01572350, NCT01571232, NCT01787669), бевацизумаба и ранибизумаба (NCT01635790, NCT01627249) в лечении ДМО.

Пегаптаниб

В США и в странах Европы селективный ингибитор VEGF165 пегаптаниб разрешен для лечения неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации. В нескольких исследованиях оценивали эффект препарата при ДМО. Анализ ретроспективных данных показал способность пегаптаниба при введении в дозе 0,3 мг улучшать остроту зрения в первые 6 недель после инъекции. Для получения значимого эффекта в течение 6 месяцев требовалось выполнить не менее трех инъекций. 

Афлиберцепт

Препарат обладает наиболее широким спектром анти-VEGF активности, связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF. В США одобрен для лечения влажной возрастной дегенерации макулы и метастатического колоректального рака. Исследования афлиберцепта (VEGF Trap-Eye) при ДМО начались позднее, чем других анти-VEGF препаратов.

Офтальмологические осложнения при применении анти-VEGF терапии включают эндофтальмит, повышение внутриглазного давления, повреждение хрусталика и отслойку сетчатки. Частота этих осложнений, по данным большинства исследований, не превышает 1–1,5 случая на пациента в год. Системные побочные реакции также наблюдаются редко и включают повышение артериального давления, инсульт, инфаркт миокарда, протеинурию. Данные реакции могут быть связаны с проникновением небольшого количества препарата в кровоток. Получены данные, что уровень VEGF в кровотоке остается сниженным в течение месяца после интравитреального введения бевацизумаба и не снижается после введения ранибизумаба и пегаптаниба. В настоящее время инициировано исследование, призванное оценить степень «утечки» ингибиторов VEGF в циркуляцию при интравитреальном введении (NCT01661946). Требуется специально оценить безопасность ингибиторов VEGF у «проблемных» категорий больных СД с макрососудистыми осложнениями, тяжелой артериальной гипертензией и нефропатией. В будущих исследованиях предстоит определить оптимальную длительность анти-VEGF терапии, предикторы ее эффективности и целесообразность сочетания с другими методами лечения ДМО.

Применение гипотензивных препаратов  (1 капля на ночь 14 дней) с целью профилактики повышения ВГД как в раннем, так и в позднем послеоперационном периоде позволяет предупредить возникновение офтальмогипертензии, а также улучшить микроциркуляцию в зоне поражения.